Modafinil

Modafinil ist ein Arzneistoff zur Behandlung der Narkolepsie. Es wurde zusammen mit Adrafinil in den 1980er Jahren in Frankreich entwickelt. Die Substanzen gehoren zu einer Gruppe wachhaltender psychostimulierender Medikamente, die sich in ihrer Molekulstruktur deutlich von den Amphetaminen unterscheiden.

Modafinil ist der Hauptmetabolit von Adrafinil; Adrafinil stellt somit ein Prodrug von Modafinil dar.^[7] Nicht damit zu verwechseln ist Armodafinil, dem (R)-Enantiomer des racemischen Modafinils.

Modafinil wurde bis 2011 ausschliesslich von dem ehemaligen Pharmaunternehmen Cephalon (jetzt Teva) vertrieben, ist aber inzwischen auch als Generikum verfugbar.

Modafinil ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung exzessiver Schlafrigkeit, die im Rahmen einer Narkolepsie auftritt.

Die Europaische Arzneimittelagentur (EMA) hat 2011 nach einem Sicherheitsbewertungsverfahren eine Zulassungseinschrankung empfohlen, da fur folgende Erkrankungen das Nutzen/Risiko-Verhaltnis von Modafinil nicht langer als gunstig angesehen wird:^[8]

• Mittelschweres bis schweres obstruktives Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) mit exzessiver Schlafrigkeit trotz adaquater nCPAP-Therapie,
• Mittelschweres bis schweres chronisches Schichtarbeiter-Syndrom mit exzessiver Schlafrigkeit bei Patienten mit Nachtschicht-Wechsel (SWSD), wenn andere schlafhygienische Massnahmen zu keiner Besserung gefuhrt haben.

In den USA ist Modafinil hingegen weiterhin zugelassen fur die Behandlung der exzessiven Schlafrigkeit, die bei Narkolepsie, beim obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom oder beim chronischen Schichtarbeiter-Syndrom auftritt.^[9]

Eine Verordnung bei anderen Krankheiten geschieht off-Label (z. B. Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom,^[10] Multiple Sklerose,^[11] ADHS,^[12] Depression oder Essstorungen^[13]) und wird von den Krankenkassen normalerweise nicht erstattet (Regresshaftung der Arzte). In Deutschland sind nur wenige Amphetamin-ahnliche bzw. stimulierende Medikamente auf dem Markt und auch eine berauschende Wirkung tritt normalerweise nicht ein. Auch wirkt Modafinil gerade im direkten Vergleich zu illegalen Stimulanzien wie Kokain oder (Meth-)Amphetamin deutlich unterschwelliger,^[14] und hat daher auch ein wesentlich geringeres Suchtpotenzial.

Modafinil darf bei anamnestisch bekannten Abhangigkeitserkrankungen nicht angewendet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Prazosin darf nicht erfolgen.

Modafinil darf nur mit Vorsicht angewendet werden, wenn der Patient an schweren Angstzustanden leidet oder psychotische Vorerkrankungen bekannt sind. Bei schweren Leber- oder Nierenerkrankungen, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen darf Modafinil ebenfalls nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.^[15]

Als Nebenwirkung tritt eine dosisabhangige Erhohung von Leberfunktionsindikatoren wie der alkalischen Phosphatase und der g-Glutamyltransferase (GGT) in der Blutanalyse auf, wobei letzteres auch typisch fur regelmassigen Alkoholgenuss ware.^[16]

Modafinil ist nach dem Auftreten von Hautausschlagen sofort abzusetzen, da sonst lebensbedrohliche Uberempfindlichkeitsreaktionen auftreten konnen.^[17]

Aufgrund von Fallberichten besteht der Verdacht, dass die Anwendung von Modafinil in der Schwangerschaft zu schweren, angeborenen Fehlbildungen fuhren kann. Ein spezifisches Fehlbildungsmuster wurde nicht beobachtet, wie der Hersteller in einem Rote-Hand-Brief im Mai 2019 informierte.^[18] Wahrend der Schwangerschaft soll Modafinil daher nicht angewendet werden, Patientinnen im gebarfahigen Alter mussen eine zuverlassige Methode zur Schwangerschaftsverhutung anwenden.

Der genaue Wirkmechanismus von Modafinil ist nicht bekannt. Ein Teil der Wirkung wird durch einen zentral vermittelten, selektiven a₁-Agonismus verursacht.^[19] Als gesichert gilt, dass der Wirkstoff die Konzentration bestimmter Neurotransmitter wie z. B. Dopamin, Serotonin oder Noradrenalin erhoht.^[20]

Modafinil wird schnell resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird zwei bis vier Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkstoff weist eine massige Bindung an Plasmaproteine (ca. 60 %) auf, vor allem an Albumin. Die Plasmahalbwertszeit betragt bei einmaliger Einnahme 10-12 Stunden, bei fortlaufender Einnahme im Steady-State 15 Stunden. Wirksame Metaboliten sind nicht bekannt.^[21]

Die Synthese von racemischen Modafinil geht vom Benzhydrol aus, welches mit Chloressigsaure und Thioharnstoff zur 2-(Diphenylmethylthio)-essigsaure umgesetzt wird. Diese wird uber das Saurechlorid in das entsprechende Saureamid umgewandelt. Die anschliessende Oxidation mit Wasserstoffperoxid ergibt das Sulfoxid.^[22] Dabei entsteht das Racemat, eine 1:1-Mischung von (R)-Enantiomer und (S)-Enantiomer des Arzneistoffs.

Die Herstellung von Enantiomeren-reinem Modafinil geht von der racemischen 2-(Diphenylmethylsulfinyl)-essigsaure aus, welche mit (R)-4-Phenyl-thiazolidin-2-thion in Gegenwart von DCC gekuppelt wird. Das resultierende Diastereomerenpaar kann chromatographisch getrennt werden. Enantiomerenreines Modafinil ergibt sich dann durch die Umsetzung der reinen Diastereomeren mit Ammoniakwasser.^[4]

In Deutschland wurde Modafinil im Marz 2008 aus den betaubungsmittelrechtlichen Vorschriften entlassen und in die normale Verschreibungspflicht (Rezeptpflicht) uberfuhrt.^[23]

In der Schweiz ist Modafinil in die Abgabekategorie A eingestuft, ein Rezept berechtigt somit zum einmaligen Bezug in der Apotheke.

Auch in vielen anderen Landern ist Modafinil rezeptpflichtig. In den USA unterliegt Modafinil einer Verschreibungspflicht nach einem abgestuften System, das der deutschen Betaubungsmittelverschreibung entspricht. Es wird dort in die niedrigste Kategorie (Schedule) C IV eingestuft.

Adrafinil-haltige Arzneimittel hingegen konnen in manchen Landern rezeptfrei gekauft werden. In seiner Wirkung entspricht Adrafinil dem Modafinil, der Effekt setzt jedoch aufgrund der Prodrugwirkung verzogert ein.

Ahnlich wie Methylphenidat wird es vor Klausuren oder der Arbeit konsumiert, um die Leistungsfahigkeit zu verbessern.^[24] In einer placebokontrollierten Studie wurden teilweise positive Effekte auf die kognitive Leistungsfahigkeit bei einer Dosierung von 100-200 mg gefunden.^[25]

In den USA stieg der Umsatz mit Provigil (amerikanischer Handelsname von Modafinil) von 196 Millionen Dollar im Jahr 2002 auf 988 Millionen Dollar im Jahr 2008. In Studien gab es Hinweise auf ein Abhangigkeitspotential. Die Langzeitwirkung von Modafinil wurde nicht untersucht; dennoch empfiehlt das US-Militar seinen Soldaten die Einnahme von Provigil vor langen Einsatzen mit hoher Stressbelastung.

Im Sport gilt Modafinil als verbotene Dopingsubstanz. Inzwischen wurden Dopingfalle bekannt. Ein prominenter Fall ist die US-Leichtathletin und Sprint-Weltmeisterin Kelli White.

Gerade im Vergleich zu anderen Neurostimulanzien (v. a. Amphetamin und seine Derivate, ferner auch Kokain), ist das Suchtpotenzial von Modafinil eher gering, auch da bestimmte Suchtmechanismen (wie verstarkte Euphorie) bei Einnahme eher seltener auftreten.^[26]

Hersteller war Cephalon Frankreich (vormals Laboratoire L.Lafon), der Vertrieb in Deutschland erfolgte durch die Merckle GmbH in Blaubeuren. Von 2002 bis zur Ubernahme durch Teva vertrieb die deutsche Tochtergesellschaft der amerikanischen biopharmazeutischen Firma Cephalon das Medikament.

In den USA wurde Modafinil 1993 von Frank Baldino, dem Grunder des Unternehmens Cephalon, lizenziert. 2006 erzielte Cephalon allein mit Modafinil einen Umsatz von 727 Millionen US-Dollar.^[27] Im Februar 2007 wurde das Unternehmen von der US-Arzneimittelbehorde (FDA) offiziell abgemahnt wegen rechtswidriger Werbung fur die Anwendung von Modafinil in anderen als den zugelassenen Indikationen.^[28] Cephalon wurde 2011 vom israelischen Pharmaunternehmen Teva ubernommen.

Nach dem Ablauf der Schutzfristen kamen ab 2011 verschiedene Generika-Anbieter hinzu, wie Glenmark Arzneimittel, Heumann Pharma, Aurobindo Pharma und Neuraxpharm Arzneimittel.

Vigil (D), Modasomil (A, CH), Provigil (USA), Alertec (CAN), sowie Generika

• Modafinil. In: Erowid. (englisch)
• Gehirn-Doping: Augen geradeaus. Telepolis

1. | ^{a b c d} Europaische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europaische Pharmakopoe 5. Ausgabe. Band 5.0-5.7, 2006.
2. | Y. In, K. Tomoo, T. Ishida, Y. Sakamoto: Crystal and Molecular Structure of an (S)-(+)-Enantiomer of Modafinil, a Novel Wake-Promoting Agent. In: Chem. Pharm. Bull. 52, 2004, S. 1186-1189.
3. | ^{a b} Eintrag zu Modafinil. In: Rompp Online. Georg Thieme Verlag, abgerufen am 30. September 2014.
4. | ^{a b} A. Osorio-Lozada, T. Prisinzano, F. Olivo: Synthesis and determination of the absolute stereochemistry of the enantiomers of afrafinil and modafinil. In: Tetrahedron:Asymmetry, 15, 2004, S. 3811-3815, doi:10.1016/j.tetasy.2004.10.019.
5. | ^{a b c d} Physicians' Desk Reference. 62. Auflage, Thomson Health Care Inc., Montvale NJ 2008, S. 988.
6. | ^{a b} Datenblatt Modafinil bei Sigma-Aldrich, abgerufen am 18. April 2025 (PDF).
7. | Norton W. Milgram et al. (1999): Adrafinil: A Novel Vigilance Promoting Agent. In: CNS Drug Reviews. 5, S. 193. doi:10.1111/j.1527-3458.1999.tb00100.x.
8. | Rote-Hand-Brief zu Vigil (Modafinil): Einschrankung der Indikation und wichtige Sicherheitshinweise fur die Anwendung, BfArM, 7. Februar 2011.
9. | Fachinformation Provigil FDA (PDF; 245 kB).
10. | Stephanie L. Grach, Jaime Seltzer, Tony Y. Chon, Ravindra Ganesh: Diagnosis and Management of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. In: Mayo Clinic Proceedings. Band 98, Nr. 10, Oktober 2023, S. 1550, doi:10.1016/j.mayocp.2023.07.032.
11. | Chiara Pinarello, Julia Elmers, Hernan Inojosa, Christian Beste, Tjalf Ziemssen: Management of multiple sclerosis fatigue in the digital age: from assessment to treatment. In: Frontiers in Neuroscience. Band 17, 5. Oktober 2023, S. 5-6, doi:10.3389/fnins.2023.1231321, PMID 37869507, PMC 10585158 (freier Volltext).
12. | J. Biederman, S. R. Pliszka: Modafinil improves symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder across subtypes in children and adolescents. In: J Pediatr. 152. Jahrgang, Nr. 3, 2008, S. 394-399, doi:10.1016/j.jpeds.2007.07.052, PMID 18280848 (englisch).
13. | B. Benedek: Modafinil im Off-label-Einsatz. Deutsche Apothekerzeitung, 23. Februar 2017.
14. | Drugcom: Modafinil. Abgerufen am 10. April 2020.
15. | Praparateinformationen zu VIGIL(r) (Memento vom 28. September 2007 im Internet Archive) der Gelben Liste.
16. | Beipackzettel Vigil.
17. | Lebensgefahrliche Reaktionen auf Narkolepsiemedikament (Memento vom 5. Februar 2018 im Internet Archive). In: Deutsches Arzteblatt, 25. Oktober 2007.
18. | Mogliches Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen, Rote-Hand-Brief zu Modafinil vom 9. Mai 2019, abgerufen am 10. Mai 2019.
19. | Mutschler, Ernst: Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie, klinische Pharmakologie, Toxikologie. 10. Auflage. Stuttgart. 2013.
20. | Drugcom: Modafinil. Abgerufen am 14. April 2020.
21. | Fachinformation Vigil, Stand Januar 2011.
22. | A. Kleemann, J. Engel, B. Kutscher: Pharmaceutical Substances. Thieme Medical Publishers 2001, ISBN 1-58890-031-2.
23. | Einundzwanzigste Verordnung zur Anderung betaubungsmittelrechtlicher Vorschriften (21. BtMAndV).
24. | dak.de (Memento vom 26. Juni 2011 im Internet Archive) (PDF).
25. | D. C. Turner, T. W. Robbins, L. Clark, A. R. Aron, J. Dowson, B. J. Sahakian: Cognitive enhancing effects of modafinil in healthy volunteers. In: Psychopharmacology. Bd. 165, Nummer 3, Januar 2003, S. 260-269, doi:10.1007/s00213-002-1250-8. PMID 12417966.
26. | Die Smart-Drug Modafinil lasst ihre Konsumenten stundenlang konzentriert fur die Uni lernen. Abgerufen am 19. November 2021.
27. | Jorg Auf dem Hovel: Gehirn-Doping: Augen geradeaus. Telepolis, 23. Oktober 2007.
28. | Warning Letter: Provigil(r) (modafinil) Tablets. (PDF; 6,3 MB) Food and Drug Administration, 27. Februar 2007.

• ATC-N06
• Gesundheitsschadlicher Stoff bei Verschlucken
• Stoff mit Verdacht auf reproduktionstoxische Wirkung
• Sulfoxid
• Ethansaureamid
• Diphenylmethan
• Arzneistoff
• Stimulans