Modafinil

Modafinil - organiczny zwiazek chemiczny, lek nootropowy z grupy eugeroikow o dzialaniu stymulujacym, uzywany w leczeniu narkolepsji, sennosci wywolanej praca zmianowa lub bezdechem sennym oraz jako srodek pobudzajacy^[3].

Francuska firma farmaceutyczna (L. Lafon Ltd) opracowala lek o nazwie adrafinil juz w 1974 roku. Michel Jouvet, nalezacy do zespolu odkrywcow, przepisywal ow lek pacjentom cierpiacym na narkolepsje w latach 1977-1978, jednak bez wyraznych rezultatow. Dopiero odkrycie aktywnego metabolitu adrafinilu, modafinilu, pozwolilo rozpoczac nad nim badania kliniczne. Wyniki byly zaskakujaco dobre, doprowadzily nawet do zastosowania modafinilu przez armie francuska podczas wojny w Zatoce Perskiej w 1991 roku. Lek zostal zarejestrowany we Francji w 1992 roku i wprowadzony na rynek farmaceutyczny^[3].

Modafinil jest zwiazkiem chiralnym; jego centrum stereogenicznym jest atom siarki^[5], wchodzacy w sklad asymetrycznego ukladu sulfoksydowego^[6]. Konfiguracja absolutna jego enancjomerow zostala okreslona metodami rengenograficznymi w 2004 r.^[6] Pierwotnie lek byl dostepny na rynku jedynie jako mieszanina racemiczna, jednak oba enancjomery maja rozny profil farmakologiczny^[7]. Izomer R-(-) (nadano mu nazwe ,,armodafinil(inne jezyki)") wykazuje dluzszy czas dzialania^[7] i jest eliminowany z organizmu trzykrotnie wolniej niz izomer S-(+)^[6]. Armodafinil zostal dopuszczony przez FDA na rynek amerykanski w 2007 r.^[8]

Modafinil wlacza sie do grupy lekow psychostymulujacych zwanej eugeroikami (zalicza sie do nich rowniez adrafinil i ampakine). Wykazuja one podobne efekty do innych stymulantow, jednakze nie powoduja one typowych dla tej grupy lekow efektow ubocznych^[3].

Modafinil wplywa na szlaki neuroprzekaznikow. Przypuszcza sie, ze hamuje uwalnianie kwasu g-aminomaslowego (GABA) z kory mozgowej, co posrednio przyczynia sie do zwiekszonego czuwania u pacjentow^[9][10]. Nalezy zaznaczyc, ze mimo dzialania stymulujacego modafinil nie wiaze sie (ani nie wykazuje dzialania np. agonistycznego) z zadnym z receptorow lub transporterow katecholamin, cholinergicznych lub aminokwasow/neuropeptydow w OUN^[11].

Dokladny mechanizm dzialania modafinilu nie jest znany, jednak podejmowano proby zrozumienia i zobrazowania go. W 2021 roku do badania wykorzystano amperometrie pojedynczej komorki (SCA, z ang. single-cell amperometry), cytometrie elektrochemiczna z wykorzystaniem pecherzykow wewnatrzkomorkowych (IVIEC, z ang. intracellular vesicle impact electrochemical cytometry) oraz spektometrie masowa jonow wtornych z pomiarem czasu przelotu (ToF-SIMS, z ang. time-of-flight secondary ion mass spectrometry) na poziomie komorkowym i subkomorkowym. Amperometria wykazala, ze modafinil spowalnia proces egzocytozy, powodujac, ze ilosc katecholamin uwalnianych w egzocytozie jest wieksza. Z kolei spektometria mas wykazala, ze modafinil zmniejsza poziom fosfatydylocholiny o ksztalcie cylindrycznym w blonie komorkowej, a podwyzsza poziom lipidow o stozkowatych strukturach, np. fosfatydyloetanoloaminy(inne jezyki) i fosfatydyloinozytolfosfatydyloinozytolu(inne jezyki). Cytometria wskazala z kolei, ze modafinil wplywa na podwyzszone pecherzykowe magazynowanie katecholamin. Wyniki tych badan pozwalaja na stwierdzenie, ze komorki pod wplywem modafinilu uwalniaja wieksza czesc zawartosci pecherzykowej poprzez zmiane skladu lipidowego blony komorkowej^[12].

Ze wzgledu na umiarkowane laczenie modafinilu z bialkami osocza (glownie albuminami) przyjmuje sie, ze rzadko wchodzi on w interakcje z lekami, ktore lacza sie z bialkami. Maksymalne stezenie modafinilu w osoczu wynioslo srednio 4,82 mg/l po uplywie 2,3 godziny od podania zdrowym pacjentom dawki doustnej 200 mg leku. Jego glowne (nieaktywne) metabolity to kwas modafinilowy(inne jezyki) (40-50%) i sulfon modafinilu(inne jezyki)^[9].

Modafinil zostaje wydalony z organizmu przez nerki, przy czym okolo 10% pozostaje w stanie niezmienionym. Substancja ta wplywa na cytochromy P450: pobudza CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, a hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19. W przypadku pacjentow z marskoscia watroby eliminacja zwiekszyla sie o 60%, a stezenie ogolem wzroslo dwukrotnie. Przyjmuje sie, ze u osob, u ktorych wystepuja ciezkie zaburzenia czynnosci watroby, powinno zmniejszyc sie dawke o polowe. Ekspozycja u pacjentow, ktorym podano 200 mg przy ciezkiej niewydolnosci nerek, zwiekszyla sie az dziewieciokrotnie^[9].

U dzieci w wieku 6-7 lat czas poltrwania leku wynosi 7 godzin i zwieksza sie wraz z wiekiem do okolo 15 godzin^[13]. Niektore zrodla wspominaja o okresie poltrwania eliminacji wynoszacym od 9 do 14 godzin^[9].

W przypadku modafinilu, tak jak w przypadku pozostalych lekow, efekty dzialania sa rozne w zaleznosci od organizmu pacjenta. Niektore leki moga wchodzic w reakcje z modafinilem. Najczesciej sa to: diazepam (i inne leki psychotropowe), propranolol, fenytoina (i inne leki przeciwpadaczkowe), S-mefenytoina i trojpierscieniowe (np. amitryptylina) lub niektore leki przeciwdepresyjne SSRI (u osob slabo metabolizujacych CYP2D6), np. fluoksetyna lub citalopram. Modafinil moze zmniejszac skutecznosc dzialania cyklosporyny i hormonow antykoncepcyjnych (wlacznie z tabletkami, implantami, wkladkami oraz plastrami antykoncepcyjnymi). Silne induktory lub inhibitory CYP3A4 (takie jak karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna, ketokonazol i itrakonazol) moga nieznacznie zmieniac poziom modafinilu we krwi^[11]. Dodatkowo nalezy zachowac ostroznosc, gdy przyjmuje sie lek z omeprazolem (lek stosowany m.in. w chorobie wrzodowej), lekami stosowanymi w leczeniu zakazonych HIV (inhibitory proteazy), substancjami z grupy statyn (np. atorwastatyna), preparatami rozrzedzajacymi krew (np. warfaryna) - w ostatnim przypadku nalezy kontrolowac czas krzepniecia krwi pacjenta^[17].

Uzaleznienie od modafinilu wystepuje stosunkowo rzadko^[18]. W badaniach przeprowadzonych na grupie ochotnikow zaobserwowano, ze modafinil wykazuje mniejszy potencjal uzalezniajacy od metylofenidatu czy deksamfetaminy^[9]. Mimo to literatura wskazuje na przypadki uzaleznienia od modafinilu. Z trzech dostepnych publicznie badan (stan na 2024) czynnikiem ryzyka w uzaleznieniu od modafinilu jest historia uzaleznien w rodzinie, a takze ADHD. Pacjenci moga przyjmowac lek w celu tzw. samoleczenia, ignorujac pozostale skutki uboczne. Najwieksza dawka dzienna odnotowana w historii monitorowania uzaleznienia od modafinilu bylo 5000 mg. Po odstawieniu substancji u uzaleznionego pacjenta z ADHD (mezczyzna, 24 lata) zaobserwowano pobudzenie psychoruchowe, nadmierna potliwosc, drzenie oraz zmeczenie. W powyzszym przypadku, trzeciego dnia od zgloszenia sie do kliniki, pacjent wypisal sie na wlasne zyczenie i przypuszcza sie, ze nadal zmaga sie z uzaleznieniem^[19]. Jednakze w przypadku 7-tygodniowego stosowania terapeutycznej dawki modafinilu u dzieci i mlodziezy nie zaobserwowano zespolu odstawiennego ani nawrotu choroby^[11].

W Polsce modafinil jest dostepny w jednym preparacie (Actimodan). Nie jest refundowany oraz jest dostepny jedynie na recepte^[13].

Modafinil jest stosowany w leczeniu narkolepsji z oraz bez katapleksji, a takze nadmiernej sennosci w ciagu dnia wywolanej innymi czynnikami, tj. np. praca zmianowa^[20]. Nie zaleca sie podawania preparatu dzieci i mlodziezy ponizej 18 roku zycia^[17].

• ADHD,
• ostre epizody depresji,
• choroba dwubiegunowa,
• oslabienie spowodowane choroba nowotworowa,
• terapia uzaleznienia od innych stymulantow, zwlaszcza kokainy^[20].

Odradza sie stosowanie modafinilu w przypadku ciazy lub podejrzenia ciazy - nie ma wystarczajacej ilosci danych, zeby okreslic, czy modafinil potencjalnie zagraza dziecku. Nie ma rowniez danych na temat przenikania modafinilu do mleka matki, zatem analogicznie odradza sie jego stosowanie w przypadku karmienia^[17]. FDA klasyfikuje modafinil jako lek kategorii C^[16].

Przeprowadzono badanie na 46 mezczyznach zmagajacych sie z problemem przedwczesnego wytrysku, ktorzy regularnie (raz w tygodniu) odbywali stosunek penisowo-pochwowy. Badanym podawano modafinil w dawce 100 mg od 4 do 6 godzin przed planowanym stosunkiem. Po czterech tygodniach otrzymano wyniki, z ktorych wynikalo, ze pacjenci stosujacy modafinil, poprawili jakosc swojego zycia seksualnego poprzez zmniejszenie lub wyeliminowanie przedwczesnego wytrysku. Hipotezy zakladaja, ze modafinil wplywa na organizm mezczyzny zarowno poprzez oddzialywanie fizjologiczne, jak i psychiczno-emocjonalne^[21]. Zanotowano przypadek pacjenta, u ktorego wystepowaly spontaniczne wytryski spowodowane dodaniem modafinilu do prowadzonej wczesniej terapii wenlafaksyna. Po odstawieniu modafinilu (i dalszym stosowaniu wenlafaksyny) objawy ustaly^[22].

Zmeczenie w warunkach bojowych jest zdecydowanie niekorzystne, dlatego tez modafinil moze znalezc swoje zastosowanie w armii, gdzie ma wywolac oczekiwane pobudzenie, zwiekszyc czujnosc czy wydajnosc^[3][23]. Badania wykazuja, ze czesc astronautow przebywajaca na orbicie okoloziemskiej zglasza problemy ze snem oraz musi przyjmowac tabletki nasenne. Podczas krotkich lotow kosmicznych az 75% astronautow zglosilo zazywanie modafinilu lub kofeiny^[24]. Na Miedzynarodowej Stacji Kosmicznej modafinil jest srodkiem o stalym dostepie ze wzgledu na optymalizacje wydajnosci pracy astronautow^[25]. W badaniu, ktore mialo rozstrzygnac, czy modafinil moze byc stosowany jako zamiennik dekstroamfetaminy u pilotow smiglowcow wojskowych, wykazano, ze lek ten wykazuje podobne wlasciwosci co uzywana standardowo dekstroamfetamina^[26].

Modafinil jako lek psychostymulujacy znajduje sie na liscie substancji zabronionych przez WADA (w grupie stymulantow)^[27].

Modafinil, ze wzgledu na swoje wlasciwosci pobudzajace oraz poprawiajace zdolnosci poznawcze, bywa naduzywany przez uczniow oraz studentow jako tzw. smart drug, ktory ma poprawiac efektywnosc i wyniki nauki. Ankieta przeprowadzona przez studencka gazete The Tab wykazala, ze okolo 20% studentow z uniwersytetow w Wielkiej Brytanii probowalo modafinilu^[28]. W anonimowej ankiecie przeprowadzonej przez czasopismo Nature wsrod 1400 doroslych 20% osob przyznalo, ze stosowalo srodki psychostymulujace takie jak modafinil, metylofenidat lub beta-blokery bez wskazan medycznych^[29].

• Amidy
• Doping
• Leki psychostymulujace i nootropowe
• Sulfotlenki
• Zwiazki aromatyczne

• Szablon chemiczny z automatyczna nazwa
• Artykuly z propozycjami tlumaczen
• Wlasciwosc P231 taka sama jak wpisana lokalnie
• Wlasciwosc P234 pobrana lokalnie
• Wlasciwosc P235 pobrana lokalnie
• Odnosnik do Commons pobrany z Wikidanych (Zwiazek chemiczny infobox)
• Wlasciwosc P662 taka sama jak wpisana lokalnie
• Wlasciwosc P715 taka sama jak wpisana lokalnie
• Substancje chemiczne wymagajace uzupelnienia oznakowania zagrozen