Apoptose

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L'apoptose (du grec : apo, << au loin >> et ptosis, << chute >>) (ou mort cellulaire programmee) est le processus par lequel des cellules declenchent leur autodestruction en reponse a un signal. C'est l'une des voies possibles de la mort cellulaire, qui est physiologique, genetiquement programmee, necessaire au developpement et a la survie des organismes multicellulaires^[1]. Son equilibre avec la proliferation cellulaire permet l'homeostasie tissulaire. Contrairement a la necrose, elle ne provoque pas de reaction du systeme immunitaire : les membranes plasmiques ne sont pas detruites, du moins dans un premier temps, et la cellule emet des signaux (en particulier, elle expose sur le feuillet externe de sa membrane plasmique de la phosphatidylserine, un phospholipide normalement constitutif de son feuillet interne) qui permettront sa phagocytose par les cellules macrophagiques et particulierement les macrophages.

Le naturaliste suisse et allemand Carl Vogt a ete le premier a decrire le principe de mort cellulaire programmee en 1842 chez le crapaud accoucheur^[2].

Seulement un siecle plus tard, en 1965 l'interet sur le sujet reemerge quand John Kerr qui travaillait a l'Universite de Queensland, a ete capable de distinguer, lors d'une etude sur les tissu par microscopie electronique, la mort cellulaire programmee de la necrose^[3]. En consequence de son travail, John Kerr a ete invite a joindre Alastair Currie et Andrew Wyllie a l'Universite d'Aberdeen ou en 1972, le trio a mis en evidence l'apoptose^[4].

Ils ont choisi le terme apoptosis pour decrire le phenomene de mort cellulaire naturelle. Ce mot provient d'une locution grecque evoquant la << chute des feuilles >>^[5]. Le terme avait deja ete employe en medecine par Hippocrate de Kos (460-377 av. J.-C.) dans son traite Des Instruments de reduction pour decrire la decomposition des tissus apres la mort (<< chute des os >>)^[5],[6].

En 2002, le Prix Nobel en Medecine a ete attribue a Sydney Brenner, H. Robert Horvitz et John Sulston pour leur travail dans l'identification des genes responsables de l'apoptose chez le nematode C. elegans^[7].

L'apoptose joue un role dans la formation du corps d'un organisme, par exemple l'emergence des doigts. Au debut de sa formation, la main ressemble a une moufle (ou une palme), puis les cellules se trouvant entre les futurs doigts disparaissent. De meme, la disparition de l'appendice caudal, chez le foetus humain, est due a ce phenomene d'apoptose. La regression de la queue chez les tetards lors de leur metamorphose en grenouille est elle aussi due a l'apoptose.

Elle joue un role dans la formation du cerveau : tres tot dans l'embryogenese, le cerveau subit une vague apoptotique qui le remodele. Ensuite, les neurones forment entre eux des liaisons synaptiques au hasard ^{[ref. necessaire]}, et une deuxieme vague apoptotique elimine ceux qui n'ont pas etabli de liaisons utiles.

Elle peut egalement avoir un role moteur, la retraction des cellules mortes entrainant la mobilisation des tissus voisins. Ce mecanisme a notamment ete decrit chez l'embryon de la drosophile^[8].

En reponse a l'apparition d'un antigene etranger dans le corps, des lymphocytes B se mettent a produire chacun un anticorps particulier, en recombinant au hasard leurs genes d'immunoglobulines (recombinaison V(D)J). Ceux qui produisent des anticorps inactifs ou autoimmuns sont elimines par apoptose. En cas d'infection virale, les lymphocytes T cytotoxiques produisent des molecules toxiques pour les cellules infectees ; ils sont detruits par apoptose lorsque l'infection est maitrisee. C'est le cas dans l'infection par le VIH, mais cette voie entraine par la suite des effets nefastes car les LT4 detruits en grande quantite ne peuvent plus secreter les interleukines a l'origine de la selection et de l'amplification clonale.

Les cellules intestinales sont en perpetuel renouvellement (avec une duree de vie de quelques jours seulement) et migrent du bas des cryptes vers le sommet des villosites intestinales de l'intestin grele ou elles assurent leur fonction d'absorption des nutriments. Ultimement elles se decrochent et enclenchent un phenomene apoptotique particulier appele anoikose, du a la perte de contact cellule-cellule ou cellule-matrice extracellulaire.

Les acini des glandes mammaires apres la periode d'allaitement, et en absence du maintien du signal de proliferation/differenciation du a la prolactine, vont se resorber, et perdre un nombre important de cellules epitheliales par un processus d'apoptose.

• Une cellule normale a constamment besoin que le corps lui confirme son utilite, aux moyens de facteurs de croissance. La perte de ces signaux peut declencher un processus apoptotique.

• Des signaux emis a la suite des dommages subis par l'ADN (par exemple a la suite d'une irradiation aux rayons UV ou aux rayons X) sont capables de declencher l'apoptose : en effet c'est alors soit une cellule potentiellement cancereuse, soit une cellule totalement dysfonctionnelle. Dans les deux cas, cette cellule doit etre eliminee sans dommage pour le reste du tissu adjacent.

• Des signaux hormonaux, notamment par les glucocorticoides, peuvent declencher l'apoptose. C'est un mecanisme important, de regulation du systeme immunitaire.

• Pression sur le reticulum endoplasmique : lorsqu'une cellule a un probleme dans la conformation d'une proteine, qui aboutit a une accumulation de cette proteine dans le reticulum endoplasmique, elle peut entrer en apoptose.

• La perte des contacts entre certaines cellules, ou bien entre ces cellules et leur matrice extracellulaire environnante induit de facon extremement rapide un processus apoptotique appele anoikose.

• L'apoptose peut aussi etre causee par la degradation des telomeres des chromosomes. Elle peut etre inhibee par les telomerases. Ce processus est aussi appele horloge biologique.

L'apoptose se manifeste sur ces cellules isolees (non regroupees). On constate sur les cellules concernees une compaction et une marginalisation de la chromatine nucleaire (pycnose) ainsi qu'une convolution des membranes cytoplasmiques et nucleaires et une condensation du cytoplasme.

L'integrite des membranes est conservee au cours du processus apoptotique evitant ainsi toute reaction inflammatoire. Les corps apoptotiques sont proteges par une enveloppe membranaire issue de la convolution des membranes.

Lors de l'induction de l'apoptose par voie extrinseque (activee par les recepteurs transmembranaires) ou intrinseque (par l'intermediaire des mitochondries)^[9], la cellule en train de mourir peut generer des renflements ou des blebs ou bulles a la surface de la cellule, un processus connu sous le nom de claquage d'une membrane apoptotique^[9]. La purge membranaire apoptotique est consideree comme la premiere etape (etape 1) du desassemblage des cellules apoptotiques, qui peut apparaitre sous la forme de petites bulles superficielles aux premiers stades de l'apoptose ou de grandes bulles dynamiques membranaires aux etapes ulterieures^[10],[11]. La formation de grandes bulles de membrane dynamiques pourrait faciliter la fragmentation des organites tels que le noyau au cours de la progression de l'apoptose^[10],[12]. Le saignement des membranes apoptotiques est regule par un certain nombre de facteurs moleculaires, en particulier le facteur proteine kinase 1 associee a la famille Rho des petites GTPases contenant un enroulement helicoidal (ROCK1 (en)) activee par la caspase^{[13],[14],[15]}.

Apres le debordement de la membrane apoptotique, une cellule peut subir d'autres modifications morphologiques pour generer une variete de saillies minces de la membrane apoptotique, notamment des pointes de microtubules, des << apoptopodes >> et des << apoptopodes en perles >>^{[16],[17],[18]}. La formation de ces saillies membranaires apoptotiques depend souvent du type de cellule et represente la deuxieme etape (etape 2) du desassemblage des cellules apoptotiques^[10],[11] (figure 1). Par exemple, des pointes de microtubules ont ete observees sur des cellules epitheliales squameuses apoptotiques^[16]. Mecaniquement, la formation de pointes de microtubules depend de la polymerisation des microtubules et de l'etablissement du reseau de microtubules^[16]. La formation de pointes de microtubules se realise pour faciliter la separation des bulles de membrane, ainsi que la distribution du contenu nucleaire dans les bulles de membrane^[16]. Plus recemment, un autre type de saillie de la membrane apoptotique moins rigide et semblable a des cordes, appelee << apoptopodes >> (<< pieds de la mort >>), a ete identifie sur les cellules T, les thymocytes et les fibroblastes apoptotiques^[17]. A l'instar des pointes de microtubules, la formation d'apoptopodes peut induire une separation des blebs de la membrane^[17]. En outre, les monocytes apoptotiques peuvent generer un autre type de saillie de la membrane apoptotique, appelee apoptopode perlee, qui ressemble a une << perle sur chaine >>^[18]. La formation d'apoptopodes perles commence par la generation et l'allongement d'une saillie semblable a l'apoptopode, qui se segmente et se presente sous la forme d'une chaine de perles^[18]. Actuellement^{[Quand ?]}, le seul regulateur moleculaire connu de la formation d'apoptopodes perles et d'apoptopodes est le canal membranaire active par la caspase PANX1 (en) (pannexine 1)^[17],[18].

Enfin, la liberation de corps apoptotiques individuels lies a la membrane (generalement consideres comme ayant un diametre d'environ 1 a 5 micrometres) represente l'etape finale (etape 3) du desassemblage des cellules apoptotiques^[10],[11]. Bien que le mecanisme a la base du processus de fragmentation final ne soit pas bien defini, la dissociation des corps apoptotiques de differents types de saillies membranaires apoptotiques peut necessiter une contrainte de cisaillement ou peut-etre meme une interaction avec les cellules voisines^[10]. Il convient de noter qu'en plus des corps apoptotiques, des vesicules membranaires d'un diametre inferieur a un micrometre sont egalement liberees au cours de l'apoptose^[19].

La liberation de corps apoptotiques a partir de la cellule en train de mourir a ete proposee pour faciliter la communication entre cellules par le biais de proteines, de micro-ARN et d'ADN presents sur / dans des corps apoptotiques^{[20],[10],[21],[22]}. Il a egalement ete propose que le desassemblage des cellules apoptotiques pourrait faciliter l'elimination des cellules mortes, car il pourrait s'averer plus efficace pour une cellule phagocytaire d'engloutir des fragments cellulaires plus petits (c'est-a-dire des corps apoptotiques) plutot qu'une cellule apoptotique comme un tout^[10],[23].

Le mecanisme d'apoptose est gouverne par deux voies principales d'activation :

• une voie dite extrinseque, impliquant des recepteurs appartenant a la superfamille de proteines des recepteurs au facteur de necrose tumorale (TNF de l'anglais : tumor necrosis factor) ;
• une voie dite intrinseque mettant en jeu la mitochondrie ; cette voie est gouvernee principalement par des proteines appartenant a la super-famille de Bcl-2.

Ces deux voies conduisent a l'activation de proteases a cysteine (caspases) dites effectrices. Celles-ci sont responsables du clivage de plusieurs molecules, comme certaines proteines de structure, ce qui se traduit par des phenomenes morphologiques et biochimiques caracteristiques se terminant par le demantelement de la cellule : exposition de phosphatidylserine a la surface de la membrane cellulaire, arret de la replication, fragmentation du noyau et du cytosquelette entrainant la formation de corps apoptotiques phagocytes par les cellules environnantes.

Comme son nom l'indique, la voie extrinseque de l'apoptose est declenchee par un signal exterieur a la cellule. Par exemple, cette voie est empruntee lorsqu'un lymphocyte T cytotoxique declenche la mort d'une cellule indesirable. Dans ce cas, par un simple contact de membrane a membrane, la cellule immunitaire induit l'activation des recepteurs Fas et l'apoptose de la cellule ciblee. Les mecanismes induits par FasR peuvent etre etendus a ceux d'autres recepteurs de mort tels que DR4/TRAIL-R1 et DR5/TRAIL-R2. L'activation de FasR par son ligand induit le recrutement d'un complexe appele DISC (Death-Inducing Signaling Complex) compose de molecules adaptatrices FADD (Fas Associated Death Domain) et des procaspases initiatrices -8 et -10. FADD se lie par l'intermediaire de son propre domaine de mort (Death Domain ou DD) aux DD des recepteurs Fas par des liaisons homotypiques electrostatiques^[24]. FADD contient egalement un domaine effecteur de mort (Death Effector Domain ou DED) qui, par des liaisons homotypiques hydrophobes^[25], permet le recrutement des caspases initiatrices. La formation de ce complexe entraine, par un effet de proximite, l'autoclivage des caspases -8 et -10 qui sont alors relarguees dans le cytosol sous une forme dimerique active. Cela permet l'activation sequentielle des caspases effectrices, parmi lesquelles la caspase-3. Les caspases initiatrices -8 et -10 peuvent activer la voie intrinseque via le clivage de la proteine Bid et ainsi amplifier le signal apoptotique^[26]. Dans le cas de cellules dites << de type 1 >>, le declenchement de l'apoptose n'est pas dependante de la voie intrinseque. Inversement, dans les cellules dites << de type 2 >>, l'activation de la voie intrinseque est necessaire a l'apoptose et son blocage resulte en la resistance des cellules a Fas.

Par opposition a la voie extrinseque, la voie intrinseque (ou voie mitochondriale) de l'apoptose est generalement induite par des signaux internes a la cellule. Par exemple, cette voie est declenchee par l'activation de p53 lors des dommages importants a l'ADN. L'activation de cette voie repose principalement sur la formation de pores de transition de permeabilite dans la membrane des mitochondries par l'ouverture du PTPC (Permeability Transition Pore Complex), un complexe multiproteique de la membrane mitochondriale interne. Ces pores sont des canaux oligo-proteiques constitues au niveau de la membrane externe par la porine (ou VDAC : Voltage Dependent Anion Channel) et sur la membrane interne par l'ANT (Adenine Nucleotide Translocator). Cette phase d'activation s'accompagne d'une diminution du potentiel transmembranaire mitochondrial (Delta Psi m), suivi du gonflement de la matrice mitochondriale, d'une interruption du metabolisme energetique aerobique et d'un stress oxydant. Selon les modeles, il y a rupture ou ouverture de la mitochondrie, ce qui permet la liberation dans le cytosol de molecules pro-apoptotiques normalement mitochondriales, telles que le cytochrome c, Smac/DIABLO, OMI/HtrA2, l'endonuclease-G ainsi que l'Apoptosis Inducing Factor (AIF). La phase de permeabilisation de la membrane mitochondriale n'est pas encore pleinement comprise. Neanmoins, celle-ci est decrite pour etre sous le controle d'interactions complexes et dynamiques entre les membres pro- et anti-apoptotiques de la famille de Bcl-2^[27]. Les membres anti-apoptotiques (Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1) forment des heterodimeres avec les membres pro-apoptotiques Bax et Bak, contrebalancent leur activite et permettent la stabilite de la mitochondrie. Lorsque la mitochondrie est activee, par exemple lors d'une activation de FasR et par l'intermediaire de Bid, celui-ci interagit et active directement Bax et Bak. Cela induit la perte d'interaction entre Bax, Bak et les membres anti-apoptotiques de la famille de Bcl-2, leur oligomerisation, la formation des pores et le relargage des proteines mitochondriales^[28]. Une fois devenus cytosoliques, les facteurs pro-apoptotiques mitochondriaux vont avoir des cibles et des effets specifiques. Le cytochrome c cytosolique s'associe a APAF1 et la procaspase-9 pour former un complexe nomme apoptosome. La caspase-9 est activee au sein de ce complexe et est capable d'activer a son tour les caspases effectrices comme la caspase-3^[29]. La procaspase-9 a plus d'affinite pour l'apoptosome que la caspase-9 active ce qui permet une rotation/activation des procaspases-9 au sein d'un meme apoptosome^[30]. Smac/DIABLO et OMI/HtrA2 ciblent et inhibent les proteines de la famille des IAP (Inhibitor of apoptosis) favorisant ainsi l'activite des caspases^[31],[32]. Le facteur AIF est redistribue vers le cytosol puis vers le noyau cellulaire pour induire une mort par apoptose qui a la particularite d'etre independante des caspases et ne necessiter aucun autre intermediaire^[33].

Durant l'apoptose, l'ADN est digere de facon tres specifique en fragments dont les tailles sont des multiples de 180 paires de bases, ce qui cause une distribution tres caracteristique des fragments d'ADN en << echelle >> lorsqu'ils sont separes par electrophorese suivant leur taille. Cette taille est revelatrice de l'espacement entre deux nucleosomes consecutifs. Cette digestion est assuree par les proteines CAD (Caspase Activated DNase), existant en temps normal sous forme inactive en association avec une ICAD (Inhibitor of Caspase Activated DNase). Cette ICAD cache la sequence NLS de CAD et le clivage de cette association par une caspase va permettre a la proteine CAD de rentrer dans le noyau, qui jouera son role de DNase clivant l'ADN. La fragmentation de l'ADN est utilisee pour detecter des cellules en apoptose dans un tissu grace a la technique du TUNEL (Terminal Transferase dUTP Nick End Labeling)^[34].

L'un des mecanismes de l'apoptose dans les cellules cardiaques post ischemiques semble consister en la nitration des proteines cellulaires par un exces de peroxynitrites^[35]. Ces peroxynitrites induisent egalement l'apoptose des monocytes^[36] et des lymphocytes T^[37].

Par exemple quand les cellules ne recoivent pas en permanence de leurs voisines des messages inhibant leur autodestruction, elles disparaissent spontanement.

Les cellules cancereuses sont generalement des cellules dans lesquelles ce mecanisme ne fonctionne plus. Elles survivent et se multiplient en depit d'anomalies genetiques survenues au cours de la vie de la cellule, alors que normalement elles auraient du etre detruites par apoptose.

La reactivation du mecanisme d'apoptose a pu toutefois etre obtenue chez des cellules cancereuses de rat^[38].

Certains pathogenes empechent l'induction de l'apoptose, comme HHV8 (herpesvirus responsable du sarcome de Kaposi), qui code la proteine v-FLIP, empechant l'apoptose induite par les recepteurs de mort.

Certaines maladies neurodegeneratives comme les tauopathies, sont egalement des maladies ou les mecanismes apoptotiques sont impliques, conduisant a la survie de la proteine tau pathogene qui peut alors s'accumuler anormalement, jusqu'a la mort de la cellule nerveuse. C'est le cas de la paralysie supranucleaire progressive, de la maladie d'Alzheimer, etc.

Des recherches recentes^[39] semblent montrer que le developpement du sida en tant que maladie serait lie au declenchement intempestif de l'apoptose des lymphocytes gerant la reponse immunitaire, ce qui permet le developpement de maladies et infections opportunes. Cela ne remet pas en cause le role actif du virus VIH comme cause effective de cette maladie, bien que celui-ci soit bien detecte et tue par les lymphocytes.

Toutefois le blocage du virus par les anticorps produits par les lymphocytes conduirait le virus a produire avant sa destruction complete une reponse chimique de defense destinee a provoquer l'apoptose massive de tous les lymphocytes voisins, voire a faire fabriquer par les macrophages (qui absorberaient le virus neutralise par les anticorps en meme temps que le message chimique provoquant leur apoptose) cette reponse chimique qui provoquerait << a distance >> le suicide de nombreux autres lymphocytes voisins alors meme qu'ils n'ont jamais ete directement en contact avec le VIH. En d'autres termes, le VIH provoquerait une reponse exacerbee du systeme immunitaire contre lui-meme. C'est alors un effet << boule de neige >>, ou un systeme morphologique est detourne de ses fonctions par une reponse non controlee, semblable a d'autres phenomenes auto-induits comme les allergies (elles aussi liees a un facteur declenchant externe).

En provoquant cette reaction, une partie des copies du VIH parviendrait ainsi a echapper a l'action des lymphocytes T, dont un grand nombre se sont apoptoses apres que quelques-uns d'entre eux seulement ont neutralise de nombreux virus voisins. Cela expliquerait aussi pourquoi l'eradication totale du virus par le systeme immunitaire n'est pas possible sans une aide exterieure non sensible au phenomene de l'apoptose (une aide apportee par les medicaments anti-retroviraux qui s'attaquent specifiquement au VIH pour eviter que les lymphocytes s'en chargent en activant alors l'apoptose de leurs voisins par l'action ulterieure des macrophages eliminateurs)^[40].

La comprehension des mecanismes chimiques de l'apoptose pourrait ainsi pallier cette fragilite intrinseque du systeme immunitaire, et permettre donc le developpement d'un type de vaccin particulier, non destine a activer la reponse immunitaire contre le VIH (puisque celle-ci a bien lieu naturellement et produit de nombreux anticorps) mais a bloquer le declenchement intempestif de l'apoptose des lymphocytes T CD4 charges de leur neutralisation (et de la neutralisation des autres sources d'infection). Dans le cas du sida, on ne sait pas exactement quel lymphocyte possede cette fragilite (dangereuse uniquement pour les autres types de cellules mais pas lui-meme directement), mais on peut penser qu'elle se situe au niveau des macrophages charges d'eliminer les virus neutralises par les anticorps.

Ce comportement intempestif des memes macrophages (les poubelles de l'organisme qui peuvent generer par leur action des tas de produits toxiques et agents chimiques difficiles a eliminer isolement) est egalement implique dans d'autres types de reactions exacerbees de l'organisme comme certaines allergies (ou cette reaction, tres largement autoentretenue, se fait a destination d'autres types de cellules que les lymphocytes immunitaires), et est soupconne egalement dans d'autres types de maladies degeneratives (qui possedent aussi un facteur declenchant externe, pas necessairement de nature infectieuse) ou certaines reactions exacerbees face a un stress (par exemple l'extension des brulures).

Chez les angiospermes, l'apoptose est un processus majeur de l'immunite vegetale, elle est observee en reponse aux stress abiotiques, et elle est consideree comme un element cle du developpement du gametophyte^[41].

• Jean-Claude Ameisen, La Sculpture du vivant : Le suicide cellulaire ou la mort creatrice, Point Seuil, 2003.
• Ph.J. Coulomb et J.M. Lacombe, << Le brunissement des olives >>, PDF de la Faculte des Sciences d'Avignon, 2014, p. 10 (lire en ligne).

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• Cell Death & Differentiation : la revue scientifique internationale sur l'apoptose.
• << Apoptose : mourir peut attendre >>, La Science, CQFD, France Culture, 20 septembre 2022.

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