Cholesterin

Das Cholesterin, auch Cholesterol (von griechisch khole chole, deutsch ,Galle', und von stereos stereos, deutsch ,fest, hart, verhartet'), ist ein in allen eukaryotischen Zellen^[3] vorkommender fettartiger Naturstoff. Alle Tiere und Menschen konnen Cholesterin selbst herstellen, mit Ausnahme mancher Nematoden und Arthropoden, die es aus der Nahrung aufnehmen mussen (Cholesterin-Auxotrophie).^[4] Cholesterin ist ein essentieller Bestandteil aller tierischen Zellmembranen.^[5][6]

Hohe LDL-Cholesterin-Werte im Blut gelten als ein Risikofaktor fur Herzinfarkt und Schlaganfall.^[7][8] In Osterreich werden etwa 8,2 % der vorzeitigen Todesfalle auf erhohte LDL-Cholesterinwerte zuruckgefuhrt.^[9][10]

Der Stoff wurde im 18. Jahrhundert in kristalliner Form in Gallensteinen gefunden, weshalb der franzosische Chemiker Eugene Chevreul, Begrunder der Fettchemie, 1824 den Namen ,,cholesterine" pragte. Die Substanz wird bei Tieren in der Leber produziert, prinzipiell ist aber annahernd jede eukaryotische Zelle dazu in der Lage, Cholesterin in ihrem endoplasmatischen Retikulum zu bilden.^[3] Ausser in der Gallenflussigkeit ist Cholesterin auch im Blut und in Geweben zu finden, besonders reichlich im Nervengewebe. Cholesterin hat Einfluss auf die Stabilisierung von Zellmembranen, die Nervenfunktion, die Produktion von Sexualhormonen und andere Prozesse. Cholesterin kommt in fast allen tierischen Fetten vor.^[11] Ein typischer Wert fur Butter betragt zum Beispiel 2340 mg pro kg.^[12]

Pflanzliches Material und Bakterien enthalten nur geringe Mengen.^[11] Maiskeimol enthalt beispielsweise 55 mg pro kg, Rapsol 53 mg pro kg und Baumwollsamenol 45 mg pro kg.^[13]

Cholesterin ist ein lebenswichtiges Sterol und ein wichtiger Bestandteil der tierischen Zellmembran.^[3] Es erhoht die Stabilitat der Membran und tragt gemeinsam mit Proteinen dazu bei, Signalstoffe in die Zellmembran einzuschleusen und wieder hinauszubefordern. Der menschliche Korper enthalt etwa 140 g Cholesterin, uber 95 % des Cholesterins befindet sich innerhalb der Zellen und Zellmembranen. Um die Zellen mit Cholesterin, welches lipophil (fettloslich) sowie hydrophob (wasserabweisend bei Benetzung) ist, uber das Blut versorgen zu konnen, wird es fur den Transport an Lipoproteine gebunden. Diese konnen von unterschiedlicher Dichte sein und werden nach ihrem Verhalten beim Zentrifugieren bzw. in der Elektrophorese unterteilt in Chylomikronen, VLDL, IDL, LDL, HDL und Lipoprotein a.

Cholesterin dient im Korper unter anderem als Vorstufe fur Steroidhormone und Gallensauren. Fur die Bildung von Hormonen wandelt das Cholesterin-Seitenkettentrennungsenzym Cholesterin zu Pregnenolon um. Dieses ist die Ausgangsverbindung, aus der der Korper die Geschlechtshormone Testosteron, Ostradiol und Progesteron und Nebennierenhormone (Corticoide) wie Cortisol und Aldosteron aufbaut. Auch Gallensauren wie Cholsaure und Glykocholsaure basieren auf der Ausgangssubstanz Cholesterin.^[14]

Ein Zwischenprodukt der Cholesterinbiosynthese, das 7-Dehydrocholesterin, ist das Provitamin zur Bildung von Vitamin D durch UV-Licht.

Neue Forschungen zeigen zudem, dass der Korper Cholesterin zur Biosynthese herzwirksamer Glykoside nutzt. Welche Bedeutung diese endogen synthetisierten Glykoside haben, ist noch weitgehend unbekannt.

Aufgrund von Sedimentfunden mit chemischen Cholesterin-Verwandten (Sterolen) wird von einigen Forschern angenommen, dass das Cholesterinmolekul, sofern es nie anders als in belebter Materie auftrat, evolutionsgeschichtlich sehr alt sein musse.^[15] Die Biosynthese des Molekuls konne allerdings erst funktionieren, seitdem Sauerstoff in der Atmosphare vorhanden sei. In Bakterien und den Membranen von Mitochondrien findet sich aus diesem Grund kaum Cholesterin; Pflanzen und Pilze enthalten ebenfalls kein Cholesterin, dafur aber andere, strukturell ahnliche Sterole.

Cholesterin ist ein polycyclischer Alkohol. Herkommlich wird es als zur Gruppe der Sterine (Sterole) gehorendes Steroid zu den lipidahnlichen Substanzen gerechnet; entgegen einer verbreiteten Verwechslung ist es jedoch kein Fett. Die Steroide gehoren zu den Isoprenoiden, die im Gegensatz zu den Fetten keine Ester aus Fettsaure und Alkohol sind, sondern hydrophile Pole als diverse Muster in ihrer hydrophoben Grundstruktur aufweisen konnen.

Cholesterin ist, wie viele Substanzen, sensibel gegenuber Oxidantien. Autoxidationsprozesse konnen zu vielen Reaktionsprodukten fuhren. Bisher sind bereits uber achtzig solcher Substanzen bekannt, die haufig beachtliche physiologische Wirkungen haben. Die Isolierung und Reindarstellung der Oxidationsprodukte gelingt durch chromatographische Verfahren. Ihre sichere Identifizierung erfolgt z. B. durch spektroskopische oder spektrometrische Methoden wie der Massenspektrometrie.^[16] Eine umfassende Darstellung dieser Cholesterinoxidationsprodukte gibt das Werk von Leland L. Smith: Cholesterol Autoxidation.^[17]

Cholesterin ist ein fur Menschen und Tiere lebenswichtiges Zoosterin. Beim Menschen wird Cholesterin zum Grossteil (90 %) im Korper selbst hergestellt (synthetisiert), beim Erwachsenen in einer Menge von 1 bis 2 g pro Tag, und kann nur zu einem kleinen Teil mit der Nahrung aufgenommen werden. Die Cholesterinresorption liegt im Durchschnitt bei 0,1 bis 0,3 g pro Tag und kann hochstens auf 0,5 g pro Tag gesteigert werden.

Alle Tiere synthetisieren Cholesterin. Ausgehend von ,,aktivierter Essigsaure", dem Acetyl-CoA, wird uber Mevalonsaure in vier Schritten Isopentenyldiphosphat erzeugt. Weitere drei Reaktionsschritte fuhren zum Squalen. Nach dem Ringschluss zum Lanosterin folgen etwa ein Dutzend enzymatischer Reaktionen, die auch parallel verlaufen konnen, bis schliesslich Cholesterin entstanden ist. Dieser letzte Abschnitt ist nicht in allen Einzelheiten bekannt, die beteiligten Enzyme sind jedoch identifiziert.^[18]

Cholesterin wird uber die Leber ausgeschieden, indem es in Form von Gallensauren uber die Gallenwege in den Darm sezerniert wird (etwa 500 mg pro Tag). Gallensauren sind fur die Resorption wasserunloslicher Nahrungsbestandteile, also auch von Cholesterin, erforderlich. Cholesterin wird durch Gallensauren emulgiert und im Dunndarm resorbiert. Da etwa 90 % der Gallensauren wieder aufgenommen werden, ist die Ausscheidung von Cholesterin entsprechend ineffektiv. Durch Medikamente wie Colestyramin, die Gallensauren binden und damit ihre Wiederaufnahme erschweren, kann die Cholesterinausscheidung gesteigert werden. Allerdings wird dann die Senkung des Cholesterinspiegels durch Zunahme der LDL-Rezeptordichte auf Leberzellen und die damit gesteigerte Cholesterinaufnahme aus dem Blut in die Leber, teilweise auch durch eine vermehrte Neusynthese, ausgeglichen.^[19]

Cholesterin wird von vielen tierischen Zellen uber rezeptorvermittelte Endocytose aufgenommen. Es wird im Blut uberwiegend als Cholesterinester in Form von Lipid-Protein-Partikeln, den Low-Density-Lipoproteinen (LDL), transportiert. Sobald eine Zelle LDL benotigt, bildet sie LDL-Rezeptoren auf ihrer Zellmembran. Diese lagern sich mit Clathrin-beschichteten Vertiefungen zusammen, an die ein Endocytosesignal am cytoplasmatischen Teil des LDL-Rezeptors bindet. Dort ist ein Adapterprotein, das AP2, gebunden, das Clathrin zu sich zieht, sodass die Endocytose eingeleitet wird. Nachdem die LDL-Partikel aufgenommen worden sind, gelangen sie in die fruhen Endosomen. Dafur wird zuvor das Clathrin von den Vesikeln entfernt, mit dem sie beschichtet gewesen sind. In den fruhen Endosomen ist der pH-Wert niedrig (sauer), wodurch sich das LDL vom Rezeptor lost und in ein spates Endosom ubergeht, das es zu den Lysosomen bringt. Diese hydrolysieren die Cholesterinester zu freiem Cholesterin.^[20]

Die Biosynthese des Cholesterins, die insbesondere durch Arbeiten von Konrad Bloch, Feodor Lynen, George Joseph Popjak und John W. Cornforth aufgeklart wurde, geht von den Endprodukten des Mevalonatbiosyntheseweges, von Dimethylallylpyrophosphat und von Isopentenylpyrophosphat aus und benotigt 13 weitere Reaktionen. Beim Menschen sind die Leber und die Darmschleimhaut die Hauptorte der Cholesterinsynthese.

Das Gleichgewicht zwischen benotigtem, selbst produziertem und uber die Nahrung aufgenommenem Cholesterin wird uber vielfaltige Mechanismen aufrechterhalten. Als wichtig kann dabei die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase, des wichtigsten Enzyms der Cholesterinbiosynthese, durch Cholesterin gelten (noch starker wird die HMG-CoA-Reduktase durch Lanosterol, eine Vorstufe von Cholesterin, gehemmt). Damit hemmen Produkte dieses Stoffwechselwegs (Cholesterinsynthese) ,,ihr" Enzym; dies ist ein typisches Beispiel negativer Ruckkopplung. Ausserdem verkurzt sich die Halbwertszeit der HMG-CoA-Reduktase bei erhohtem Lanosterolspiegel stark, da sie dann vermehrt an die Proteine Insig-1 und Insig-2 bindet, was schliesslich zu ihrem Abbau im Proteasom fuhrt.^[21] Es gibt noch viele andere, weniger direkte Regulationsmechanismen, die auf transkriptioneller Ebene ablaufen. Hier sind die Proteine SCAP, Insig-1 und Insig-2 wichtig, die in Anwesenheit von Cholesterin, fur das sie eine Bindungsstelle besitzen, uber die proteolytische Aktivierung von SREBPs die Aktivitat einer grosseren Anzahl Gene regulieren. Auch Insulin spielt hier eine Rolle, da es u. a. die Transkription von SREBP1c steigert.

Die HMG-CoA-Reduktase, das Schlusselenzym der Cholesterinbiosynthese, kann spezifisch und effektiv durch verschiedene Substanzen gehemmt werden (beispielsweise Statine, die als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer eine bestimmte Klasse von Medikamenten darstellen). Uber den LDL-Rezeptor wird die Aufnahme in die Zelle aktiviert.

Die Hohe des Cholesterinspiegels hangt vor allem von der korpereigenen Produktion ab und erst in zweiter Linie von der Zufuhr uber die Nahrung. Daneben gibt es eine Vielzahl genetisch bedingter Hypercholesterinamien. Auch als Folge anderer Erkrankungen kann der Cholesterinspiegel erhoht sein (beispielsweise durch Hypothyreose, Niereninsuffizienz oder metabolisches Syndrom).

Da Cholesterin in Wasser unloslich ist, erfolgt der Transport im Blutplasma zusammen mit anderen lipophilen Substanzen wie Phospholipiden, Triglyceriden oder Fettsauren mit Hilfe von Transportvesikeln, den Lipoproteinen.

Das uber die Nahrung zugefuhrte Cholesterin sowie Triglyceride werden nach der Resorption aus dem Darm von den Chylomikronen aufgenommen und von dort in die Leber transportiert. Lipoproteine verschiedener Dichte (VLDL, IDL und LDL) transportieren selbst hergestelltes und aufgenommenes Cholesterin von der Leber zu den Geweben. HDL (High Density Lipoprotein) nehmen Cholesterin aus den Geweben auf und bringen es zur Leber zuruck (reverser Cholesterintransport). Das Cholesterin in den Lipoproteinen ist uberwiegend mit Fettsauren verestert. Das Spektrum dieser Fettsauren ist in starkem Masse durch die mit der Nahrung aufgenommenen Triglyceride zu beeinflussen. Dies zeigen insbesondere Studien an Bevolkerungsgruppen mit speziellen Ernahrungsformen wie Vegetariern und Veganern.^[22]

Fur den Abbau des LDL-Cholesterins im Blut gibt es im menschlichen Korper zwei voneinander unabhangige Wege, den LDL-Rezeptorweg und den sogenannten Scavenger-Pathway. Der grosste Teil, ca. 65 % des LDL-Cholesterins im Plasma, wird uber LDL-Rezeptoren verstoffwechselt. LDL-Rezeptoren findet man in allen Zelltypen der Arterien und in Hepatozyten (Leberzellen). Neben dem LDL-Rezeptorweg werden circa 15 % des LDL-Cholesterins im Plasma uber den Scavenger-Pathway in den Blutgefassen abgebaut. Als Scavenger-Zellen werden die Makrophagen bezeichnet. Sie besitzen sogenannte Scavenger-Rezeptoren, uber die chemisch modifizierte (oxidierte) LDL ungehemmt und konzentrationsunabhangig aufgenommen und gespeichert werden konnen.

Zusammenfassend lassen sich drei verschiedene Wege beschreiben, die das Cholesterin (unabhangig ob uber die Nahrung oder selbst synthetisiert) im Organismus nimmt:

1. Ausscheidung in die Galle und damit in einen enterohepatischen Kreislauf (Leber - Galle - Darm - Blut uber die Vena portae - Leber).
2. Umwandlung zu Gallensauren, die an den Darm abgegeben werden.
3. Abgabe ins Blut in Form von Lipoproteinen (VLDL - LDL - HDL) zur Synthese von Steroiden und Bildung von Membranen in anderen Organen.

Der durchschnittliche Gesamtcholesterinspiegel wie auch die LDL- und HDL-Spiegel der gesunden Normalbevolkerung sind von Land zu Land verschieden und daruber hinaus alters- und geschlechtsabhangig. Es besteht eine positive Korrelation zwischen den Blutcholesterin-Werten und dem Body-Mass-Index.^[23]

Generell nimmt der Gesamtcholesterinspiegel mit dem Alter deutlich zu. In der Regel ist er bei jungen Frauen etwas niedriger als bei jungen Mannern. Mit zunehmendem Alter gleicht sich dieser Unterschied jedoch aus, und altere Frauen haben schliesslich im Mittel einen hoheren Cholesterinspiegel als altere Manner. Einen Sonderfall stellt die Schwangerschaft dar, in der der Gesamtcholesterinspiegel im Normalfall deutlich erhoht ist.

Der durchschnittliche Gesamtcholesterinspiegel der Altersgruppe zwischen 35 und 65 Jahren in Deutschland liegt bei etwa 236 mg/dl (entspricht 6,1 mmol/l), die Standardabweichung bei +-46 mg/dl. Das bedeutet naherungsweise, dass etwa zwei Drittel der deutschen Bevolkerung in dieser Altersgruppe einen Gesamtcholesterinwert im Bereich zwischen 190 mg/dl und 282 mg/dl aufweisen und je ein Sechstel der Deutschen in dieser Altersgruppe Werte oberhalb beziehungsweise unterhalb dieses Bereichs. In manchen Teilen Chinas liegt der durchschnittliche Cholesterinwert bei 94 mg/dl mit Normwerten zwischen 70 mg/dl und 170 mg/dl,^[24] wobei die geringeren Cholesterinwerte mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit an Herz- und Krebserkrankungen korrelieren.^[24]

Im globalen Vergleich der Regionen sind die Serum-Cholesterinwerte in Nordamerika, Australien und in den meisten Teilen Europas in den letzten 40 Jahren (Stand 2017) leicht gesunken (um ca. 4 %). Diese Regionen haben allerdings weiterhin die hochsten mittleren Cholesterinwerte. Gleichzeitig sind in diesem Zeitraum die Werte in Ostasien, Sudostasien und Sudasien stetig gestiegen. 2008 gab es die niedrigsten Werte in Afrika sudlich der Sahara. Nach Schatzungen auf der Grundlage von epidemiologischen Daten und Modellrechnungen sind erhohte Cholesterinspiegel die Ursache fur etwa 4,4 Millionen weltweite jahrliche Todesfalle, und eine Reduktion des Spiegels um 1 mmol/l ( 38,67 mg/dl) fur 5 Jahre bei Personen mittleren Alters bedeute ein um ca. 20 % verringertes Risiko fur eine Herzerkrankung.^[25][26]

Der LDL-Cholesterinspiegel unterliegt einer ahnlichen alters- und geschlechtsabhangigen Verteilung. Auch hier ist der altersabhangige Anstieg bei den Frauen deutlich starker ausgepragt als bei den Mannern. Der Mittelwert der Altersgruppe zwischen 35 und 65 Jahren liegt dabei bei den deutschen Frauen bei 164 mg/dl (Standardabweichung +-44 mg/dl), bei den Mannern bei 168 mg/dl (+-43 mg/dl).

Der durchschnittliche HDL-Spiegel unterscheidet sich starker zwischen den beiden Geschlechtern, wobei Frauen im mittleren Alter einen hoheren HDL-Spiegel aufweisen als Manner. Die Altersabhangigkeit zeigt sich hier bei beiden Geschlechtern in einem Absinken ab einem Alter von etwa 55 Jahren. Der durchschnittliche HDL-Spiegel bei den deutschen Frauen in der Altersgruppe zwischen 35 und 65 Jahren liegt bei 45 mg/dl (+-12 mg/dl), bei den Mannern bei 37 mg/dl (+-11 mg/dl).

Auf Grundlage der vorgenannten Parameter werden gelegentlich Quotienten aus diesen Werten bestimmt. Der Mittelwert des Quotienten aus LDL- und HDL-Spiegel liegt fur die deutschen Frauen zwischen 35 und 65 Jahren bei 3,9 (+-1,6), bei den Mannern bei 4,9 (+-1,9). Die entsprechenden Durchschnittswerte fur den Quotienten aus dem Gesamtcholesterin- und dem HDL-Spiegel liegen fur die Frauen bei 5,7 (+-2,1), fur die Manner bei 7,0 (+-2,3).

Die Bestimmung der Konzentration von Cholesterin im Blut in medizinischen Routinelabors gehort heute zu den Bestimmungsmethoden, die in Deutschland ringversuchspflichtig sind. Ein Ringversuch ist die externe Qualitatskontrolle von Laborparametern, die von der Bundesarztekammer kontrolliert und zertifiziert wird. An die ,,Richtlinien der Bundesarztekammer" (RiLiBAK) muss sich jedes medizinische Labor in Deutschland halten. Der Referenzbereich (oftmals irrefuhrend als ,,Normalwert" bezeichnet) ist vom Messgerat und der Methode abhangig. Die Referenzbereiche wurden in den letzten Jahren mehrfach nach oben korrigiert. Um eine Verfalschung der Ergebnisse auszuschliessen, wird die Bestimmung haufig erst 12 bis 16 Stunden nach der letzten Mahlzeit durchgefuhrt.

Lange Zeit wurde im Labor nur das Gesamtcholesterin bestimmt, da die direkte Messung der verschiedenen Lipoproteine nicht moglich bzw. sehr aufwendig war. Das hat sich mittlerweile geandert. Das LDL-Cholesterin wurde ursprunglich nicht direkt gemessen, sondern aus den direkt gemessenen Werten fur Gesamtcholesterin, Triglyceride und HDL nach Friedewald et al.^[27] abgeschatzt. Diese Methode kann nicht angewendet werden fur Triglyzeridwerte uber 400 mg/dl oder bei Vorliegen einer Chylomikronamie. Verschiedene Korrekturfaktoren sind vorgeschlagen worden, um die Prazision dieser Abschatzung zu erhohen, jedoch sind sie bisher nicht in die klinische Praxis eingegangen. Heute wird diese Methode nur noch selten angewandt, stattdessen in Routinelaboratorien mit Analysatoren der klinischen Chemie direkt gemessen.

Der Referenzbereich fur den LDL-Cholesterinspiegel wird fur Frauen und Manner zwischen 70 und 180 mg/dl angegeben.

Zur zuverlassigen Bestimmung des Cholesterins konnen nach adaquater Probenvorbereitung auch die Kopplungen von Gaschromatographie und HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt werden.^[28][29]

In Westdeutschland wird fur die Angabe der Konzentration von Cholesterin im Blut haufig die Einheit ,,mg/dl" (Milligramm pro Deziliter) verwendet. In Ostdeutschland wird dagegen - wie im angelsachsischen Sprachraum - uberwiegend die Einheit ,,mmol/l" (Millimol pro Liter, vergleiche Milli und Mol) benutzt. Fur Cholesterin (nicht jedoch fur Triglyceride oder andere Stoffe) gilt der folgende Zusammenhang zwischen diesen Masseinheiten:

1 mg/dl = 0,02586 mmol/l

1 mmol/l = 38,67 mg/dl

Beispiel:

236 mg/dl = 236 * 0,02586 mmol/l = 6,10 mmol/l

6,10 mmol/l = 6,10 * 38,67 mg/dl = 236 mg/dl

Fur Triglyceride gelten die folgenden Umrechnungsformeln:

1 mg/dl = 0,0113 mmol/l

1 mmol/l = 88,57 mg/dl

Zu den bekannten Erkrankungen im Zusammenhang mit Cholesterin gehoren die familiare Hypercholesterinamie und Gallensteine (Gallenkonkrement).

Es gibt erbliche Storungen des Cholesterinstoffwechsels (familiare Hypercholesterinamie), die unabhangig von der Nahrungsaufnahme zu stark erhohten Cholesterinwerten im Blut fuhren. Bei einer der bekannten Formen der Hypercholesterinamie sind die LDL-Rezeptoren nur unvollstandig ausgebildet oder fehlen ganz.

Heterozygote Trager dieser Erbfaktoren sind uberdurchschnittlich haufig schon in jungeren Jahren von Herzinfarkten und anderen Gefasskrankheiten betroffen. Gemass einer Untersuchung aus dem Jahre 1991 gilt dies nicht mehr fur altere Personen. Hier geht die Mortalitat sogar deutlich zuruck und liegt nur bei 44 % gegenuber dem Standard.^[30]

Die Pravalenz der haufigsten monogenetischen Hypercholesterinamie, der sogenannten autosomal dominanten familiaren Hypercholesterinamie, liegt bei ca. 1:250.^[31] Bei schwereren Auspragungen der Hypercholesterinamie (wie der familiaren Hypercholesterinamie) werden medikamentose Therapien mit Statinen, die LDL-Apherese und teilweise auch chirurgische Therapieformen eingesetzt.^[32]

Cholesterin wird mit der Gallensaure im Darm vom Korper aufgenommen. Dabei wird Cholesterin emulgiert und im Dunndarm resorbiert. Die Loslichkeit von Cholesterin in der Gesamtgalle liegt bei 0,26 %. Bei einer Veranderung der Zusammensetzung der Galle kommt es zur Bildung von Cholesterinsteinen. 80 % der Gallensteine sind cholesterinreich und 50 % reine Cholesterinsteine. Die Bildung von Gallensteinen erfolgt nicht nur in der Gallenblase, sondern auch in der Leber.

Weniger bekannte Erkrankungen sind zum Beispiel die Cholesterinspeicherkrankheit (Xanthomatose oder Hand-Schuller-Christian-Syndrom), bei der Cholesterin krankhaft unter anderem in der Haut gespeichert wird.

Mit einer Haufigkeit von ca. 1:60.000 kommt in Europa das Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (SLO) vor. Grund fur die Erkrankung mit SLO-Syndrom ist ein Defekt des letzten Enzyms des Cholesterin-Biosynthesewegs, der 7-Dehydrocholesterin-Reduktase. Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch geistige Retardierung, Wachstumsprobleme, Entwicklungsstorungen und Gesichtsveranderungen.

Weiterhin ist eine Hypocholesterinamie bekannt, bei der der Cholesterinspiegel unter 130 mg/dl im Blut vorliegt. Dies tritt vor allem bei Leberschadigung wie einer Leberzirrhose,^[33] der genetisch bedingten Tangier-Krankheit^[34] und bei Manganmangel^[35] auf. Dabei kann unter anderem das Vitamin E nicht mehr an seine entsprechenden Zielorte transportiert werden.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, dabei insbesondere die koronare Herzkrankheit (KHK), losten mit steigendem Lebensstandard im 20. Jahrhundert in den westlichen Industrienationen die Infektionskrankheiten als haufigste Todesursache ab.

In den 1950er-Jahren fand die Hypothese des amerikanischen Ernahrungsforschers Ancel Keys grosse Beachtung, diese Entwicklung sei zusatzlich dadurch begunstigt, dass der steigende Wohlstand mit einer zu fetthaltigen Ernahrung einhergehe. Insbesondere fuhre eine cholesterinreiche Ernahrung (in erster Linie Fleisch, Huhnerei, Milch, Butter und andere Milchprodukte) zu einem erhohten Cholesterinspiegel. Die Aufnahme von cholesterinhaltiger Nahrung sei somit eine von vielen Ursachen fur einen Herzinfarkt. Keys selbst relativierte die Bedeutung der ernahrungsbedingten Cholesterinaufnahme fur den Cholesterinspiegel im menschlichen Blut bereits 1965: ,,Um den Serumspiegel zu kontrollieren, sollte das diatetische Cholesterin nicht vollstandig ignoriert werden, aber die Beachtung dieses Faktors allein bringt wenig."^[36]

Die Cholesterinhypothese stutzt sich ausschliesslich auf empirisch gewonnene Hinweise. Es konnte jedoch bisher kein biologischer Mechanismus nachgewiesen werden, der uber das Cholesterin oder genauer uber einen erhohten Cholesterinspiegel zur Plaquebildung fuhrt.

Die Hypothese, cholesterinreiche Ernahrung und ein hoher Cholesterinspiegel im Blut spielten eine ursachliche Rolle bei der Entstehung von Herzinfarkten, hat sich in den vergangenen Jahrzehnten im wissenschaftlichen Umfeld wie in der offentlichen Wahrnehmung weit verbreitet. Sie bildete in der medizinischen Praxis ein wesentliches Element der Vorbeugung von Herzinfarkten und fuhrte insbesondere in den USA, aber auch in Europa zur Verbreitung kunstlich cholesterinreduzierter oder cholesterinfreier Lebensmittel (beispielsweise Margarine) sowie zu einer routinemassigen Verschreibung von Medikamenten zur Senkung des Cholesterinspiegels.

Heute besteht ein wissenschaftlicher Konsens uber den Zusammenhang des Cholesterinspiegels im Gefasssystem und arteriosklerotischer kardiovaskularer Erkrankungen.^[37]

• Cholesterin ist ein wesentlicher Bestandteil der arteriosklerotischen Plaques. Dies wurde 1910 vom deutschen Chemiker und spateren Nobelpreistrager Adolf Windaus nachgewiesen.
• Bei jungeren Mannern bis zum Alter von etwa 45 Jahren geht ein hoher Gesamt- bzw. LDL-Cholesterinspiegel mit einem erhohten Auftreten von koronaren Herzerkrankungen (KHK) einher und stellt dabei neben den weiteren bekannten Risikofaktoren einen eigenstandigen Risikofaktor dar. Das bedeutet, dass sich diese Korrelation nicht allein durch die Korrelation des Cholesterinspiegels mit anderen bekannten KHK-Risikofaktoren erklaren lasst. Weitere bekannte Risikofaktoren sind Lebensalter, Geschlecht, positive Familienanamnese (d. h. Auftreten von Herzinfarkt in der naheren Verwandtschaft), Rauchen, Diabetes mellitus, Bluthochdruck, Ubergewicht und Bewegungsmangel. Fur jungere wie altere Frauen und fur altere Manner stellt ein hoher Cholesterinspiegel allerdings - entgegen der weit verbreiteten Meinung - keinen Risikofaktor fur Koronare Herzerkrankungen dar.
• Patienten mit familiarer Hypercholesterinamie haben aufgrund eines erblichen Gendefekts einen sehr hohen Cholesterinspiegel (oft 400 mg/dl und mehr) und in jungen Jahren ein gegenuber der Normalbevolkerung um ein Vielfaches gesteigertes KHK-Risiko. Durch die Vergabe verschiedener Lipidsenker konnte die Lebenserwartung dieser Patienten erhoht werden. Das KHK-Risiko dieser Patienten normalisiert sich allerdings in einem Alter ab etwa 55 Jahren.^[38]
• In zahlreichen Studien wurde demonstriert, dass die Einnahme von Medikamenten zur Cholesterinsenkung insbesondere bei mannlichen KHK-Hochrisikopatienten zu einem Ruckgang des Herzinfarktrisikos fuhren kann, der allerdings in aller Regel durch eine Zunahme anderer Todesursachen kompensiert wurde. In den vergangenen Jahren konnte mit der Medikamentengruppe der Statine in einzelnen Studien erstmals auch ein geringer lebensverlangernder Nutzen der Einnahme eines Cholesterinsenkungspraparats demonstriert werden. Dieser zeigte sich allerdings nur in einem Teil der durchgefuhrten Studien und nur bei mannlichen KHK-Hochrisikopatienten mittleren Alters.
• Menschen mit einer bestimmten Variante in dem Gen fur den Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor (LDL-Rezeptor) haben ein Leben lang niedrigere Cholesterinspiegel im Blut. Das Herzinfarktrisiko ist bei diesen Menschen um 23 % vermindert. Der LDL-Rezeptor bindet allerdings nicht nur LDL, sondern auch mehrere andere Proteine, sodass der Zusammenhang durch diesen Fakt noch nicht hergestellt ist.^[39]

Die European Atherosclerosis Society schreibt:

Dabei hangt der kausale Effekt des LDL-Cholesterins sowohl von der Hohe als auch der Akkumulation ab, der man ausgesetzt ist. Daher ist es von besonderer Bedeutung, das ganze Leben uber niedrige LDL-Blutwerte zu haben. So kann die Anzahl der Partikel minimiert werden, die sich in den Arterienwanden einlagern und somit auch der fortschreitende Aufbau von Plaques verlangsamt werden.^[41]

Die ursprungliche Hypothese, ein erhohter Cholesterinspiegel sei kausal verantwortlich fur die koronare Herzerkrankung, wird in jungerer Zeit meist nur noch in modifizierter Form vertreten. Unterschieden wird nun zwischen HDL- und LDL-Cholesterin, wobei ein hoher HDL-Cholesterinspiegel als gunstig, ein hoher LDL-Spiegel als nachteilig angesehen wird. Entsprechend dieser Vorstellung wird HDL popularwissenschaftlich als ,,gutes" Cholesterin bezeichnet, LDL als ,,schlechtes".

Diese Vorstellung stutzt sich auf verschiedene Beobachtungen:

• HDL fordert den Transport von Cholesterin vom Gewebe zur Leber, wahrend LDL zum Transport in umgekehrter Richtung beitragt. Daher vermutet man, dass ein hoher HDL-Spiegel und ein niedriger LDL-Spiegel dazu fuhren, dass im Verhaltnis mehr Cholesterin von den Gefassen zur Leber transportiert wird und sich deshalb weniger arteriosklerotische Plaques bilden konnen.
• Das Verhaltnis von LDL zu HDL korreliert noch starker als der Gesamtcholesterinspiegel mit den bekannten Risikofaktoren fur Arteriosklerose wie Alter, Geschlecht, Rauchen, Ubergewicht und Bewegungsmangel. Betrachtet man also lediglich die HDL- und LDL-Spiegel, ohne nach Risikofaktoren zu normieren, steigt das Risiko anscheinend sehr deutlich mit dem LDL-Spiegel.
• In wissenschaftlichen Untersuchungen der letzten 20-30 Jahre hat man festgestellt, dass die arteriosklerotischen Plaques uberwiegend aus chemisch modifiziertem (oxidiertem) LDL-Cholesterin entstehen (siehe den Abschnitt Die Lipoprotein-induced-atherosclerosis-Hypothese im Artikel Atherosklerose).

• Bei Hasen und anderen uberwiegend vegetarisch lebenden Tieren fuhrt im Tierversuch die Verabreichung einer stark cholesterinhaltigen Nahrung (Milch, Eigelb) zur Entwicklung einer Arteriosklerose. Diese Beobachtung wurde erstmals 1908 von dem russischen Wissenschaftler Alexander Ignatowski veroffentlicht. Umstritten ist allerdings die Ubertragbarkeit dieser Ergebnisse auf den Menschen, da dessen naturlicher Regelmechanismus fur die Hohe des Cholesterinspiegels die Aufnahme von Cholesterin uber die Nahrung nahezu vollstandig kompensiert. Daher wurden spater ahnliche Untersuchungen an Schweinen vorgenommen, welche eine 70%ige Homologie zum Menschen aufweisen, ferner auch an Affen, mit ahnlichen Ergebnissen wie bei den Hasen. Bei einzelnen der untersuchten Affenarten, die wie Schweine oft Allesfresser mit uberwiegend vegetarischer Ernahrung sind, fand man allerdings starke individuelle Unterschiede auch innerhalb einer Art. Bei einzelnen Individuen lasst sich der Cholesterinspiegel demnach durch die Ernahrung beeinflussen (,,hyper-responders"), bei anderen nicht (,,hypo-responders").
• Ancel Keys veroffentlichte aufsehenerregende vergleichende Studien von sechs (1953^[42]) bzw. sieben Landern (1966, 1970 und 1980^[42]), in denen er fur diese Lander landerubergreifend eine Korrelation zwischen der Rate koronarer Herzkrankheiten (KHK; Erkrankung der Herzkranzgefasse) und dem Anteil tierischer Fette in der Ernahrung zeigte. Insbesondere Japan wies eine niedrige KHK-Rate auf, bei gleichzeitig geringem Anteil tierischer Fette in der Nahrung, in den USA ist das Gegenteil der Fall. Spater wurde Keys zum Vorwurf gemacht, dass er gezielt nur diejenigen der zu diesem Zeitpunkt veroffentlichten Lander-Datensatze prasentiert habe, die die von ihm postulierte Korrelation unterstutzten. Andere Studien, welche die KHK-Rate von eingewanderten Japanern in den USA untersuchten, konstatierten eine Angleichung der niedrigeren japanischen an die USA-KHK-Rate. Dies konnte fur ernahrungsbedingte Faktoren sprechen, ware aber auch durch andere Faktoren erklarbar, die mit dem Lebensstil zusammenhangen. Kritiker stellen auch die Vergleichbarkeit der von verschiedenen Staaten veroffentlichten Todesursachen in Frage, da bei der Feststellung der Todesursache auch lokale Gewohnheiten und kulturelle Faktoren eine Rolle spielten.

Die Hypothese, Cholesterin sei kausal verantwortlich fur Herzinfarkte, fuhrte bereits in den 1960er Jahren zu einer breit angelegten offentlichen Informationskampagne in den USA, um die Bevolkerung vor den moglichen Gefahren eines hohen Cholesterinspiegels zu warnen. Im Jahre 1984 warnte das amerikanische Nachrichtenmagazin Time in einer Titelgeschichte vor dem Verzehr von Eiern und Wurst. Um diese Kampagne auszuweiten, rief 1985 die American Heart Association (AHA, Amerikanischer Kardiologenverband) das National Cholesterol Education Program (NCEP, Nationales Cholesterin-Erziehungsprogramm) ins Leben. Das NCEP gibt seit seiner Grundung regelmassig Empfehlungen heraus, an denen sich die Behandlung von Patienten mit hohem Cholesterinspiegel orientieren soll. In Deutschland gibt die Deutsche Gesellschaft fur Kardiologie (DGK) als entsprechende Fachgesellschaft eigene Zielwerte heraus, die aber in der Regel den amerikanischen Werten sehr ahneln. Eine vergleichbare Rolle wie das NCEP ubernimmt in Deutschland die industrienahe Lipid-Liga.

Die grundlegenden Richtlinien der NCEP III, denen sich die europaischen und deutschen Gesellschaften angeschlossen haben, unterscheiden drei gestaffelte Risikogruppen: Zur Gruppe 1 zahlen alle Patienten, die bereits eine KHK entwickelt haben oder ein vergleichbares Risiko aufweisen (dazu zahlt z. B. auch eine Diabeteserkrankung). Diese Patienten haben ein 10-Jahres-Risiko fur ein kardiales Ereignis von >20 %. Zur Gruppe 2 zahlen die Patienten, die mindestens zwei Risikofaktoren aufweisen, zur Gruppe 3 die Patienten mit weniger als zwei Risikofaktoren.^[43]

Patienten der Gruppe 1 sollten bei LDL-Werten uber 100 mg/dl ihren Lebensstil andern (Ernahrung etc.), bei Werten uber 130 mg/dl eine medikamentose Therapie beginnen. Ziel sollte fur sie sein, LDL-Werte unter 100 mg/dl zu erreichen.

Patienten der Gruppe 2 sollten bei LDL-Werten uber 130 mg/dl ihren Lebensstil andern, bei Werten uber 130 mg/dl oder 160 mg/dl (abhangig von der spezifischen Risikoberechnung) eine medikamentose Therapie beginnen. Ziel sollte sein, LDL-Werte unter 130 mg/dl zu erreichen.

Patienten der Gruppe 3 sollten bei LDL-Werten uber 160 mg/dl ihren Lebensstil andern und eine medikamentose Therapie erwagen, ab 190 mg/dl wird eine medikamentose Therapie dringend empfohlen.

Als Risikofaktoren gelten

• Rauchen,
• erhohter Blutdruck (uber 140/90 mmHg oder eine aktuelle hypertensive Behandlung),
• niedriges HDL-Cholesterin (<40 mg/dl),
• koronare Herzerkrankungen in der Familie (bei mannlichen Verwandten ersten Grades unter 55 Jahren oder weiblichen Verwandten ersten Grades unter 65 Jahren),
• Alter (Manner uber 45, Frauen uber 55 Jahre).

Als Lebensstilanderungen werden empfohlen:

• Reduktion der verzehrten gesattigten Fettsauren (<7 % der Gesamtenergie) und des Cholesterins,
• nichtmedikamentose Therapieoptionen zur LDL-Senkung (z. B. pflanzliche Sterole [2 g/Tag] etc.),
• Gewichtsreduktion,
• erhohte korperliche Betatigung.

Die Anwendung dieser Zielwerte wird von den deutschen Fachgesellschaften der Kardiologen und Internisten unterstutzt und befurwortet.^[44]

Der Zusammenhang von Cholesterin und Schlaganfallen ist komplex, zumal Cholesterin nicht der einzige Risikofaktor fur Schlaganfalle ist, sondern auch der Blutdruck einen starken Einfluss hat. Generell hat sich in den letzten Jahren jedoch gezeigt, dass hohe Cholesterinspiegel ein hoheres Risiko fur ischamische arteriothrombotische Schlaganfalle bedeuten, also Schlaganfalle, die durch einen Gefassverschluss auf dem Boden einer Arteriosklerose entstehen. Gleichzeitig schutzen hohere Cholesterinspiegel aber vor Schlaganfallen durch Hirnblutungen (hamorrhagischer Schlaganfall). Umgekehrt bedeuten niedrige Cholesterinspiegel ein hoheres Risiko fur hamorrhagische Schlaganfalle. Der Zusammenhang wurde in vielen unterschiedlichen Studien gefunden, sodass mit Stand 2019 davon ausgegangen werden kann, dass Cholesterin ,,wahrscheinlich" eine ursachliche Rolle spielt. Fur die Therapie bedeutet das, dass eine cholesterinsenkende Therapie beispielsweise mit Statinen das Risiko fur ischamische Schlaganfalle senkt. Es muss allerdings auch auf eine gute Blutdruckeinstellung geachtet werden, da hoher Blutdruck das Risiko fur alle Schlaganfallarten steigert. Niedrige Cholesterinspiegel bei hohem Blutdruck bedeuten ein noch hoheres Risiko fur hamorrhagische Schlaganfalle.^[45]

Cholesterin spielt beim Metabolismus verschiedener Krebsarten eine wesentliche Rolle. Cholesterin-Derivate begunstigen das Krebswachstum und unterdrucken die Immunabwehr des Korpers.^[46]

Bei Krebserkrankung ist der Cholesterinspiegel zum Beispiel bei an Brustkrebs erkrankten Frauen im Vergleich zu Gesunden erhoht.^[47][48] Ursache dafur konnte sein, dass ein Abbauprodukt von Cholesterin, das Oxysterol, dem Ostrogen sehr ahnlich ist und auch eine wachstumsfordernde Wirkung hat.^[49]

Bei fortschreitendem Leberkrebs wird die Cholesterinbildung eingeschrankt und als Folge sinkt auch der Serum-Cholesterinspiegel.

Eine cholesterin- und fettreiche Ernahrung beeinflusst das Krebswachstum.^[50]

In einer im Jahre 2005 veroffentlichten Studie zeigte sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen einem niedrigen Gesamtcholesterinspiegel bei Kindern und Schulverweisen in den Vereinigten Staaten; dieser zeigte sich allerdings nur bei nicht-afroamerikanischen Kindern. Nicht-afroamerikanische Kinder und Jugendliche mit einem Gesamtcholesterinspiegel unterhalb des ${\displaystyle 0{,}25}$-Perzentils (<145 mg/dl) hatten eine fast dreifach erhohte Wahrscheinlichkeit, in ihrer Schullaufbahn von der Schule verwiesen worden zu sein. Dies wird von den Autoren als Hinweis dafur gewertet, dass niedrige Cholesterinspiegel mit einer erhohten Aggressivitat im Zusammenhang stehen konnten.^[51] Sie verweisen allerdings darauf, dass Stress (zum Beispiel durch Konflikte in der Schule) auch den Cholesterinstoffwechsel beeinflussen kann, und dass andere Faktoren wie genetische Disposition, Ernahrungsweise und Mangel anderer Nahrstoffe, und generelle Lebensumstande hineinspielen, und damit das Erkennen von Kausalitaten erheblich erschwert ist.

Die Studienlage zum Zusammenhang von Depression und Cholesterinspiegel ist uneinheitlich.

Es gibt Studien, welche Depression mit niedrigen Spiegeln in Verbindung bringen,^[52] und Studien, die erhohte Spiegel bei Depression feststellten.^[53][54]

In einer Studie aus dem Jahr 2005 wurde ein Zusammenhang zwischen erhohtem psychischem Stress und einer Erhohung des Cholesterinspiegels nachgewiesen.^[55] Dieser Zusammenhang zeigte sich sowohl kurzfristig als auch innerhalb eines Zeitraums von drei Jahren. Allerdings war die Auspragung dieses Phanomens fur verschiedene Probanden stark unterschiedlich. Die Probanden, die auch kurzfristig unter Stresseinfluss einen relativ hohen Cholesterinanstieg zeigten, hatten auch besonders hohe Anstiege uber den langeren Zeitraum. Hierbei ist stets zu beachten, dass Stress sowohl das Ernahrungsverhalten als auch den Stoffwechsel grundlegend beeinflussen kann, so dass ein Ruckschluss auf einzelne Stoffe erschwert ist.

In einer an 326 Frauen mittleren Alters durchgefuhrten und 2003 veroffentlichten Studie zeigte sich eine lineare Korrelation der Gedachtnisleistung mit dem LDL-Cholesterinspiegel. 29 Frauen nahmen Lipidsenker.^[56]

In einer anderen Studie wurden 3.486 Manner und 1.341 Frauen mit einem mittleren Alter von 55 Jahren untersucht. Die Teilnehmer unterzogen sich drei kognitiven Tests uber einen Zeitraum von 10 Jahren. Die Studie zeigte, dass hohe Cholesterinwerte zusammen mit Bluthochdruck zu fruhem Gedachtnisverlust fuhrten.^[57]

Allgemein gelten heute hohe Cholesterinwerte zur Lebensmitte als Risiko fur die Entwicklung von Demenz. Ab einem Alter von 85 Jahren allerdings stehen hohe Cholesterinwerte in Zusammenhang mit besserer Gedachtnisleistung.^[58]

Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen hohen Cholesterinwerten wahrend der Lebensmitte und der spateren Entwicklung von Demenz.^[59]

In einer Studie mit 2125 Teilnehmern wurde ein Zusammenhang zwischen hohen LDL-Cholesterin und fruhem Einsetzen von Alzheimer gefunden.^[60]

Eine hohe Zufuhr von gesattigten Fettsauren erhoht sowohl die Gesamt- als auch die LDL-Cholesterinkonzentration im Blut. Die Deutsche Gesellschaft fur Ernahrung empfiehlt daher, die Zufuhr an gesattigten Fetten auf 7 % bis 10 % der taglich aufgenommenen Nahrungsenergie zu beschranken.^[61] Die WHO empfiehlt zur Reduktion des LDL-Spiegels und somit zur Vorbeugung kardiovaskularer Erkrankungen ebenfalls, den Konsum gesattigter Fette auf unter 10 % zu beschranken.^[62]

Die Zufuhr von Nahrungscholesterin - hauptsachlich in tierischen Lebensmitteln enthalten^[63] - fuhrt wahrscheinlich zu einem Anstieg des Verhaltnisses von Gesamt- zu HDL-Cholesterin und mit uberzeugender Evidenz zu einem geringen Anstieg von Gesamt- und LDL-Cholesterin.^[64]

Die National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine empfehlen, die trans-Fettsauren- und Cholesterinaufnahme so niedrig wie moglich zu halten, ohne dabei die adaquate Nahrstoffversorgung zu gefahrden.^[65]

Die meisten tierischen Lebensmittel enthalten sowohl Cholesterin als auch gesattigte Fette. In jungerer Zeit wird argumentiert, dass die wenigen tierischen Lebensmittel, die zwar viel Cholesterin, aber wenig gesattigte Fette enthalten (Eier, Garnelen), keinen negativen Einfluss auf die Herzkreislaufgesundheit haben.^[66] So lasst der Konsum von Eiern fur geschatzt 70 % der Menschen den Cholesterinspiegel kaum ansteigen. Bei Personen, bei denen Eierkonsum zu einem Anstieg des Gesamtcholesterinspiegels fuhrt, steigen sowohl der LDL- als auch der HDL-Spiegel, was erklaren konnte, warum Eier bislang in Beobachtungsstudien nicht eindeutig mit einem erhohten Risiko fur Herzkreislauferkrankungen assoziiert sind.^[67] Um die gesundheitlichen Aspekte des Eierkonsums abschliessend zu bewerten, sieht die Deutsche Gesellschaft fur Ernahrung noch Forschungsbedarf in Form von Interventionsstudien.^[64]

Nach einer Diagnose eines hohen Cholesterinspiegels wird in der Regel als erste Massnahme eine fettmodifizierte und cholesterinarme Ernahrung empfohlen. Eine umfassende Darstellung zu dieser Frage wurde 1981 vom Institut fur Sozialmedizin und Epidemiologie des Bundesgesundheitsamts veroffentlicht.^[68]

Gemass den Empfehlungen der DGFF (Lipid-Liga) sollten hierbei folgende Punkte bei der Nahrungsaufnahme bedacht werden:^[69]

1. Wenig fettes Fleisch, Innereien, Wurstwaren, Schinken
2. Wenig Kase, Sahne, Vollmilch, Butter
3. Eier nur massvoll konsumieren
4. Fettarme Zubereitung
5. Wenig tierische Lebensmittel
6. Mehrmals am Tag frisches Obst und Gemuse
7. Verwendung von Pflanzenol (jedoch kein Kokos oder gehartete Margarine)
8. Verzicht auf Alkohol
9. Ausreichend Bewegung

Wasserlosliche Ballaststoffe senken dosisabhangig den Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel.^[70]

Auch Vitamin-D-Supplemente konnen den Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel senken.^[71]

Ungefilterter Kaffee enthalt Ole, welche den Cholesterinspiegel ansteigen lassen konnen. Im Falle von Filterkaffee bleiben diese jedoch grossteils im Filter zuruck und wirken sich daher nicht aus.^[72][73]

Daruber hinaus wird ein Cholesterin-senkender Einfluss bestimmter Lebensmittel diskutiert. So konnen 3 g Beta-Glucan am Tag aus beta-glucanreichen Lebensmitteln wie Gerstenbackwaren, Gerstenflocken, Gersten-Salate oder Haferkleie als Teil einer abwechslungsreichen und ausgewogenen Ernahrung den Cholesterinspiegel senken und reduzieren damit einen wesentlichen Risikofaktor von Herz- und Gefasserkrankungen.^[74]

Nach einer Ubersichtsarbeit von 2017 wurden bei Vegetariern und Veganern signifikant verringerte Gesamt- und LDL-Cholesterinspiegel beobachtet: bei Vegetariern -28,2 mg/dl bzw. -21,3 mg/dl und bei Veganern -31,0 mg/dl bzw. -22,9 mg/dl. Dies ging mit einem um 25 % verringerten Risiko fur koronare Herzerkrankung einher.^[75]

In Interventionsstudien wurde untersucht, ob eine Umstellung auf eine pflanzenbasierte Ernahrung geringere Cholesterinspiegel mit sich bringt. Eine Meta-Analyse von 2015, die 11 Interventionsstudien einbezog, kam zu dem Schluss, dass LDL- und HDL-Spiegel bei pflanzenbasierter Ernahrung signifikant verringert sind:

• Gesamtcholesterin -0,36 mmol/L (entspricht 13,9 mg/dl)
• LDL-Cholesterin -0,34 mmol/L (entspricht 13,1 mg/dl)
• HDL-Cholesterin -0,10 mmol/L (entspricht 3,9 mg/dl).^[76]

Eine Meta-Analyse von 2017, die 30 Beobachtungs- und 19 Interventionsstudien einbezog, bestatigte diese Beobachtung und kam zu dem Schluss, dass vegane Kostformen den grossten Effekt zeigen.^[77]

Bei Ubergewicht treten Fettstoffwechselstorungen wie erhohtes LDL-Cholesterin und hohe Plasma-Triglyzeride (-Hypertriglyceridamie) auf. Nach Gewichtsreduktion kann innerhalb kurzer Zeit eine Senkung des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins beobachtet werden. Im Vergleich zu anderen Lipiden am deutlichsten verringern sich die Triglyzeride unter einer Gewichtsreduktion. Es zeigte sich, dass eine Gewichtsreduktion von 7 bis 10 kg eine eindeutige Verbesserung in den Lipidparametern mit sich bringt. Zwischen dem HDL-Cholesterin und dem Korpergewicht besteht eine negative Korrelation. Bei einem Body-Mass-Index >30 werden unabhangig von Alter und Geschlecht des Betroffenen niedrigere Werte fur das HDL-Cholesterin im Plasma gemessen. Beim Fasten oder einer Ernahrung mit weniger als 1000 kcal pro Tag fallt der HDL-Cholesterinspiegel zunachst ab. Erst bei Gewichtskonstanz oder einem geringeren Energiedefizit steigt das HDL-Cholesterin an. Unter korperlichem Training bleibt es allerdings auch bei rascher Gewichtsreduktion konstant.^[78] Durch eine langfristige Veranderung der Fettzusammensetzung - insbesondere den teilweisen Ersatz gesattigter durch ungesattigte Fette - kann bei Mannern das Risiko fur Herz-Kreislauf-Erkrankungen gesenkt werden. Allerdings ist ungeklart, welches ungesattigte Fett der ideale Ersatz ist.^[79]

Bei Gruppen wie den Massai, die sich fast ausschliesslich von Milch und Fleisch ernahren, hat vermutlich genetische Selektion dazu gefuhrt, dass diese niedrigere Cholesterinwerte aufweisen.^[80]

Japaner, die in ihrer Heimat weniger von Arteriosklerose betroffen sind, hatten nach ihrer Migration in die USA hohere Cholesterinwerte und erkrankten doppelt so haufig an koronarer Herzkrankheit.^[81]

Neil Barnard et al. untersuchten den Einfluss der Eierproduzenten auf die Cholesterinforschung.^[82] Barnard zufolge erhohte sich die Zahl der industriefinanzierten Studien, die dem Einfluss der Ernahrung auf den Cholesterinspiegel gewidmet waren, von 0 % in den 1950er Jahren auf 60 % im Zeitraum 2010 bis 2019. Unter den industriefinanzierten Interventionsstudien, die die Wirkung des Eikonsums auf die Cholesterinkonzentration bestimmten, zeigten 34 % einen signifikanten Effekt, von den nicht-industriefinanzierten Studien waren es 51 %. Die Autoren empfehlen Lesern, Redakteuren und der Offentlichkeit, bei der Interpretation der Studienergebnisse und Schlussfolgerungen auf die Finanzierungsquellen zu achten.^[83]

Phytosterole aus Pflanzen konnen nachgewiesenermassen die Aufnahme von Nahrungscholesterin senken. Einige Functional-Food-Lebensmittel sind daher mit ihnen in hohen Mengen angereichert, die uber eine ubliche Ernahrung nicht erreicht werden. Allerdings hemmen Phytosterole bei dauerhafter Anwendung nicht nur die Cholesterolaufnahme, sondern auch die Aufnahme von Carotinoiden und fettloslichen Vitaminen.^[84] Zudem kann sich bei Menschen, die aufgrund genetischer Veranderungen uberschussige Phytosterole nicht abbauen konnen, dieses im Blut anreichern und Arteriosklerose hervorrufen. Damit erhoht sich fur diese Personen sogar das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung.^[85][86]

Das THINCS (The International Network of Cholesterol Sceptics) ist ein loses Netzwerk von etwa 90 Wissenschaftlern, die die so genannte Cholesterinhypothese anzweifeln. Es wurde vom Danen Uffe Ravnskov (* 1934) gegrundet. Ihnen zufolge sei der Einfluss einer kurzfristigen Nahrungsumstellung auf den Cholesterinspiegel nur gering, da die Zusammensetzung der Nahrung nur einen geringen Anteil bei der Bildung von Cholesterin hat.^[87]

Ravnskov argumentierte beispielsweise um 1999, eine genauere Auswertung von japanischen Einwanderern in die USA zeige, dass deren Herzerkrankungen und Arteriosklerose unabhangig von der Nahrungszusammensetzung und dem ermittelten Cholesterinspiegel sei. Vielmehr wirke sich ein Beibehalten des japanischen Lebensstils, unabhangig von der Ernahrung, positiv aus: Japaner, die sich so fett ernahrten wie Amerikaner, jedoch ansonsten weitgehend ihre traditionelle Lebensweise beibehielten, litten seltener an Arteriosklerose - sogar seltener als Japaner, die sich weiterhin fettarm/japanisch ernahrten und sich aber an den amerikanischen Lebensstil gewohnt hatten.^[88]

Ravnskov wiederum wird von seinen Kollegen vorgeworfen, dass dieser die grosse Zahl gut designter Studien ignoriere, welche einen klaren Zusammenhang zwischen LDL-Cholesterin und Arteriosklerose zeigten.^[89] Ravnskov konnte zwar in Briefen an die Herausgeber medizinischer Fachzeitschriften lange Jahre hin den Zusammenhang zwischen Cholesterin und Arteriosklerose bestreiten. Alle diese Briefe und seine unbewiesene These wurden aber in entsprechenden Antworten sorgfaltig widerlegt.^[90]

Die ersten Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels waren Gallensaureaustauscherharze (Cholestipol). Spater kamen dann Fibrate sowie Nikotinsaurepraparate und deren Derivate auf den Markt. Heute werden in diesem Indikationsbereich fast nur noch Statine und Cholesterinwiederaufnahmehemmer eingesetzt, in Einzelfallen noch Fibrate.

Derzeit sind die Wirkstoffe Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil im Einsatz. Fibrate zeichnen sich durch eine gute Triglyceridsenkung aus und werden heute deshalb vor allem bei Diabetikern eingesetzt.

Als die zurzeit wirksamsten Medikamente zur Senkung des Cholesterinspiegels gelten Statine. Sie gehoren zur Gruppe der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (CSE-Hemmer), da sie das Schlusselenzym der Cholesterinsynthese in der Zelle, die b-Hydroxy-b-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase hemmen. Als Folge stellt die Zelle benotigtes Cholesterin nicht mehr selbst her, sondern nimmt Cholesterin aus dem Blut, uber LDL-Rezeptoren, auf.

Der Wirkstoff Ezetimib ist ein im Darm wirkender, selektiver Cholesterinwiederaufnahmehemmer (oder Cholesterol-Resorptionshemmer), der gezielt das Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)-Protein blockiert. NPC1-L1 sitzt in der Membran von Enterozyten der Dunndarmwand und ist fur die Aufnahme von Cholesterin und Phytosterolen aus dem Darm zustandig.

Das Enzym Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) ist ein wichtiger intrinsischer Determinator des LDL-Spiegels. Es bindet den LDL-Rezeptor irreversibel und vermindert daher die Resorptionsrate von LDL aus dem Blut mit entsprechend hoherem LDL-Spiegel. Bei einer seltenen Gen-Variante mit verminderter PCSK9-Aktivitat zeigte sich ein deutlich geringerer LDL-Spiegel mit geringerer Rate koronarer Herzerkrankungen. Dies fuhrte zur Entwicklung spezifischer gegen PCSK9 gerichteter monoklonaler Antikorper (PCSK9-Hemmer).

2015 wurden in der Europaischen Union die folgenden Arzneistoffe als PCSK9-Hemmer zugelassen: Alirocumab als Praluent der Firma Sanofi und Evolocumab als Repatha der Firma Amgen. Wirkungen und Anwendungsmoglichkeiten hangen von der Art der Patientengruppe ab und sind umfassend beschrieben worden.^{[91][92][93][94]}

Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bisher nicht beschrieben. Als haufigste Nebenwirkungen sind allgemeine allergische Reaktionen und Reizungen im Bereich der Injektionsstelle zu nennen (bei je unter 10 % der Patienten).^[95][96]

Mit Bempedoinsaure ist ein neuer Wirkmechanismus in Erprobung. Es wird ein Schlusselenzym der Cholesterin-Biosynthese, die ATP-Citrat-Lyase, gehemmt. Bempedoinsaure ist ein Prodrug und erfordert eine Aktivierung durch das Enzym ACSVL1 (Very-long-chain-Acetyl-CoA-Synthetase 1), welches nur in der Leber, nicht jedoch in den meisten peripheren Zellen vorhanden ist.^[97] Dieses ist ein wesentlicher Unterschied gegenuber den Statinen. In der CLEAR Harmony-Studie konnte gezeigt werden, dass Bempedoinsaure den LDL-Serumspiegel bei Patienten unter maximal tolerierter Statin-Dosis weiter senken kann.^[98] Mit Bempedoinsaure betrug der Serumsspiegel von LDL-Cholesterin 12 Wochen nach Therapiebeginn 84,4 mg/dl, ohne 102,4 mg/dl. Eine Senkung der kardiovaskularen Sterblichkeit konnte nicht nachgewiesen werden. Seit Februar 2020 ist Bempedoinsaure in den USA (Nexletol),^[99] seit April 2020 in der EU zugelassen (Nilemdo).^[100]

Biochemie und Physiologie

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Verteilung der Lipid-Werte in Deutschland

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Vertreter der Cholesterin-KHK-Hypothese

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• Christiane Eckert-Lill: Kampf dem Cholesterin. 2. Auflage. Govi, Eschborn 2003, ISBN 3-7741-0990-7. (Die Autorin fungiert als Geschaftsfuhrerin Pharmazie der Bundesvereinigung der Apothekerverbande, ABDA)

Kritische Arbeiten zur Cholesterin-KHK-Hypothese

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• Jorg Blech: Die Krankheitserfinder. Wie wir zu Patienten gemacht werden. S. Fischer, Frankfurt 2003, ISBN 3-10-004410-X, S. 78 ff. (u. a. zur wirtschaftlichen Ausnutzung der Cholesterinproblematik)
• Ray Moynihan, Alan Cassels: Selling sickness. How the world's biggest pharmaceutical companies are turning us all into patients. Nation Books, New York 2005, ISBN 1-56025-697-4.
• Walter Hartenbach: Die Cholesterin-Luge. Das Marchen vom bosen Cholesterin. Herbig, Munchen 2002, ISBN 3-7766-2277-6.

Sonstiges

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