Elemento Alu

Un elemento Alu e un curto tramo de ADN que foi caracterizado orixinalmente pola accion da endonuclease de restricion da bacteria Arthrobacter luteus (Alu), que se pode encontrar no xenoma humano e no doutros primates.^[1] Os elementos Alu son os elementos transponibles mais abondosos, pois comprenden aproximadamente un millon de copias espalladas polo xenoma humano.^[2] Os elementos Alu son tamen conecidos como xenes egoistas ou parasitos, porque a sua unica funcion e a sua autorreproducion.^[3] Derivan dun pequeno ARN 7SL citoplasmatico, un componente da particula de reconecemento do sinal. Os elementos Alu estan moi conservados nos xenomas dos primates e orixinaronse no xenoma dun antepasado dos Supraprimates.^[4]

As insercions Alu foron implicadas en varias doenzas humanas hereditarias e en varias formas de cancro.^[5][6]

O estudo dos elementos Alu foi importante para dilucidar a xenetica das poboacions humana e a evolucion dos primates, incluindo a evolucion humana.^[7]

A familia Alu e unha familia de elementos repetitivos dos xenomas de primates, incluindo o xenoma humano.^[8] Os elementos Alu modernos tenen unhas 300 pares de bases de lonxitude e, por tanto, son clasificados como elementos nucleares intercalados curtos (SINEs) dentro da clase dos elementos de ADN repetitivos. A estrutura tipica e 5' - Parte A - A5TACA6 - Parte B - Cola poliA - 3', onde Parte A e Parte B son secuencias nucleotidicas similares. Dito con outras palabras, crese que os elementos Alu modernos xurdiron dunha fusion cabeza con cola de dous monomeros antigos fosiles (ou FAMs, do ingles fossil antique monomers) distintos hai uns 100 millons de anos, polo que a sua estrutura e dimera con dous monomeros distintos, ainda que similares (brazos esquerdo e dereito), unidos por un tramo ligador (linker) rico en A.^[9] A lonxitude da cola poliA varia entre familias Alu.

Hai aproximadamente un millon de elementos Alu espallados polo xenoma humano e estimase que un 10,7% do xenoma humano consta de secuencias Alu. Poren, menos do 0,5% son polimorficos (e dicir, aparecen en mais dunha forma ou morfo).^[10] In 1988, Jerzy Jurka e Temple Smith descubriron que os elementos Alu estaban divididos en duas grandes subfamilias chamadas AluJ (nomeada coa inicial do nome de Jurka) e AluS (nomeada pola de Smith), e outras subfamilias Alu foron tamen descubertas independentemente por diversos grupos.^[11] Posteriormente, unha subfamilia de AluS, incluia elementos Alu activos aos que se denominou AluY. A linaxe AluJ data de hai 65 millons de anos e o mais antigo e menos activo no xenoma humano. A linaxe mais recente AluS e de hai uns 30 millons de anos e ainda conten alguns elementos activos. Finalmente, os elementos AluY son os mais novos dos tres e tenen a maior disposicion a moverse ao longo do xenoma humano.^[12] O descubrimento de subfamilias Alu orixinou a hipotese dos xenes mestres/fonte, e proporcionou a ligazon definitiva entre elementos transponibles (elementos activos) e ADN repetitivo intercalado (copias mutadas de elementos activos).^[13][14]

O extremo 5' dos Alu deriva do ARN 7SL, unha secuencia transcrita por unha ARN polimerase III que codifica o elemento de ARN de SRP, unha abundante ribonucleoproteina.^[15]

A secuencia consenso dunha subfamilia principal de Alu conten un elemento de resposta ao acido retinoico funcional. Os sitios hexameros do elemento de resposta ao acido retinoico funcional^[16] aparecen a continuacion en maiusculas e solapanse co promotor transcricional interno. Un exemplo dun monomero Alu humano, de 153 pares de bases, derivado do ARN 7SL e: GCCGGGCGCGGTGGCGCGTGCCTGTAGTCCCagctACTCGGGAGGCTGAGGCTGGAGGAT CGCTTGAGTCCAGGAGT TCTGGGCTGTAGTGCGCTATGCCGATCGGAATAGCCACTGCACTCCAGCCTGGGCAACATAGCGAGACCCCGTCTC.

A secuencia de reconecemento da endonuclease Alu I e 5' ag/ct 3'; e dicir, o enzima corta o segmento de ADN entre os residuos de guanina e citosina (en maiusculas arriba).^[17]

Os elementos Alu son responsables da regulacion de xenes especificos de tecidos. Estan tamen implicados na transcricion de xenes proximos e poden as veces cambiar o modo en que se expresa un xene.^[18]

Os elementos Alu son retrotransposons e parecen copias de ADN feitas a partir de ARNs transcritos pola ARN polimerase III. Os elementos Alu non codifican produtos proteicos. Son replicados como calquera outra secuencia de ADN, pero depende de retrotransposons LINE para a xeracion de novos elementos.^[19]

A replicacion e mobilizacion de elementos Alu empeza por interaccions coas particulas de reconecemento do sinal (SRPs), que axudan a que as proteinas recentemente traducidas alcanzan os seus destinos finais.^[20] O ARN Alu forma un complexo proteico especifico cun heterodimero proteico que consta de SRP9 e SRP14.^[20] O SRP9/14 facilita a union dos Alu aos ribosomas que capturan as proteinas L1 nacentes. Asi, un elemento Alu pode tomar o control da transcriptase inversa da proteina L1, asegurando que as secuencias de ARN dos Alu son copiados no xenoma en vez do ARNm de L1.^[12]

Os elementos Alu en primates forman un rexistro fosil que e relativamente doado de descifrar porque os eventos de insercion de elementos Alu tenen unha sinatura caracteristicas que e facil de ler e queda gravada fielmente no xenoma de xeracion en xeracion. O estudo dos elementos AluY (os que evolucionaron mais recentemente) revelou detalles de ascendencia comun porque os individuos so comparten unha determinada insercion de elemento Alu se tenen un antepasado comun.^{[Compre referencia]} Isto debese a que a insercion dun elemento Alu ocorre so de 100 a 200 veces por millon de anos, e non se conece ningun mecanismo para a sua delecion. Por tanto, os individuos cun elemento probablemente descenden dun antepasado que tina un, e viceversa para aqueles sen el. En xenetica, a presenza ou ausencia dun elemento Alu inserido recentemente pode ser unha boa propiedade a considerar cando se estuda a evolucion humana.^[7][21][22]

A maioria das insercions de elementos Alu humanos poden encontrarse nas posicions correspondentes nos xenomas doutros primates, pero unhas 7000 insercions de Alu son exclusivas dos humanos.^[23]

Propuxose que os elementos Alu afectan a expresion xenica e contenen rexions promotoras funcionais para receptores de hormonas esteroides.^[16][24] Debido ao abondoso contido de dinucleotidos CpG atopado nos elementos Alu, estas rexions serven como sitio de metilacion, contribuindo ata co 30% dos sitios de metilacion no xenoma humano.^[25] Poren, os elementos Alu son tamen unha fonte comun de mutacions en humanos, e tales mutacions estan a miudo confinadas a rexions non codificantes dos pre-ARNm (introns), onde tenen pouco impacto discernible no individuo portador.^[26] As mutacions nos introns (ou rexions non codificantes do ARN) tenen pouco ou ningun efecto sobre o fenotipo dun individuo se a porcion codificada do xenoma do individuo non conten mutacions. As insercions Alu que poden ser prexudiciais para o corpo humano estan inseridas en rexions codificantes (exons) ou en ARNm despois do proceso de empalme.^[27]

Poren, a variacion xerada pode utilizarse en estudos do movemento e ascendencia comun das poboaciosn humanas,^[5] e o efecto mutaxenico dos Alu^[28] e retrotransposons en xeral xogou un papel significativo na evolucion recente do xenoma humano.^[29] Hai tamen varios casos nos que as insercions ou delecions Alu estan asociadas con efectos especificos nos humanos: